PNAS：一种针对免疫系统“刹车”的全新癌症治疗方法

　　

人类免疫系统有强大的能力抵御入侵者，从病毒、细菌到癌细胞。但它也有一系列的制衡，分子制动器，以防止不必要的免疫反应。在癌症患者中，这些“刹车”可以阻止免疫系统释放出对抗肿瘤细胞的全部潜能。

现在，芝加哥大学的研究人员设计了一种潜在的治疗方法，可以抑制调节T细胞的活性。《美国国家科学院院刊》(Proceedings of National Academy of Sciences)在线杂志上描述了这种分子，它可能会带来新的癌症免疫疗法。

“我们认为这种分子有潜力揭开免疫面纱，使肿瘤中的免疫反应更加活跃，”该论文的资深合著者James LaBelle副教授说。

芝加哥大学普利兹克分子工程学院(PME)院长马修·蒂雷尔(Matthew Tirrell)补充说:“这是一种全新的、不同的癌症治疗方法。”他是这项新研究的共同资深作者。“这也证明了我们在PME的研究人员擅长的分子工程。”

难以瞄准的细胞大多数免疫细胞会触发或执行针对病原体的炎症反应。然而，调节性T细胞(treg)是免疫系统的维和人员，负责抑制免疫反应，预防慢性炎症或自身免疫疾病。

几十年来，科学家们已经知道，癌症患者体内较高水平的treg与较短的生存时间有关——因为treg细胞阻止了其他针对肿瘤细胞的免疫反应。然而，由于treg细胞外的几乎所有分子都与其他类型T细胞周围的分子相同，阻断这些免疫制动系统就变得复杂起来。

“不幸的是，调节性T细胞和其他免疫细胞一样，拥有大多数正常的膜成分，”LaBelle说。“因此，在不阻碍所有其他更有帮助的T细胞的情况下摆脱调节性T细胞是一个真正的挑战。”

由于Treg细胞的外部几乎没有可供药物靶向的选择，LaBelle、Tirrell和他们的同事将目光投向了细胞内部。虽然开发渗透细胞的药物更具挑战性，但考虑到treg的内部机制，有更多独特的分子。

研究人员将重点放在FOX3P上，这是一种蛋白质，对许多Treg基因起转录因子或主开关作用，但对其他类型的T细胞并不重要。阻断FOX3P，通过关闭这些Treg基因，可以阻止Treg进行正常功能。

研究小组知道FOX3P分子必须配对才能完成它们的工作;两个附着的FOX3P副本形成了活性蛋白。为了阻止这种相互作用(称为同型二聚)，研究人员设计了一种药物，它模仿了FOX3P的一个部分，称为碳氢化合物钉接α -螺旋肽。他们测试了几十种SAH版本，最终确定了一种成功破坏FOX3P同型二聚体的SAH。

在一系列的实验中，研究小组表明新的SAH可以进入T细胞，并有效地改变所有已知由FOX3P调节的基因的表达水平。反过来，这些变化降低了treg的活性。

“到目前为止，我们所知道的是，如果我们能让这些分子模拟物进入调节性T细胞，它似乎抑制了它们的抑制能力——这是双重阴性，”LaBelle说。

迈向临床，LaBelle的团队正在继续与Tirrell的实验室合作，后者专门开发纳米颗粒，包括那些可以携带像SAHs这样的药物的纳米颗粒。他们计划进行更多的实验，以找出将SAHs送入肿瘤周围treg的最佳方法。然后，他们希望在动物癌症模型上进行试验。

最终，在癌症患者接受其他免疫疗法(旨在提高对肿瘤细胞的免疫反应)的同时，用SAHs阻断FOX3P可能是抑制treg的有效方法。

“下一步是对这些药物进行包装，使它们更好地发挥体内药物的作用。”“我们希望不断开发这些sah的新迭代，推动我们对它们如何工作的理解，并最终开发出一款产品。”

文章标题

Inhibition of FOXP3 by stapled alpha-helical peptides dampens regulatory T cell function