广州健康院发现靶向PD-L1的CSR提升CAR-T细胞疗效的分子机制

　　

　　近日，中国科学院广州生物医药与健康研究院李鹏研究员课题组在Nature communications上发表了题为Co-expression of a PD-L1-specific chimeric switch receptor augments the efficacy and persistence of CAR T cells via the CD70-CD27 axis的研究，为提升CAR-T细胞疗法的抗肿瘤活性提供了新的策略。

　　近年来，嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法在血液恶性肿瘤领域中取得了突破性的疗效，然而其在实体肿瘤患者中的疗效仍不理想。实体肿瘤细胞表达PD-L1等抑制性分子，与CAR-T细胞表面PD-1结合，最终导致CAR-T细胞功能受到抑制是导致CAR-T细胞在实体肿瘤患者中疗效不佳的重要原因之一。鉴于此，随后有多个研究组在CAR-T细胞中共表达靶向PD-L1的嵌合转换型受体（CSR），旨在将PD-L1对CAR-T细胞的抑制信号转换为激活信号，并最终切实提升了CAR-T细胞的抗肿瘤活性。然而PD-L1除表达于实体肿瘤细胞外，还表达于激活CAR-T细胞表面，目前对于靶向PD-L1的CSR反式结合激活后CAR-T细胞表面PD-L1对CAR-T细胞抗肿瘤活性的影响仍不清楚。

　　研究团队首先设计了靶向PD-L1的CSR分子CARP，由于其不含有CD3ζ链，因此CARP-T细胞不具有肿瘤杀伤活性。随后，研究团队在体外和肿瘤人源化小鼠模型中证明了CARP-T细胞能够提升CAR-T细胞的抗肿瘤活性，促进中枢记忆样CAR-T细胞的分化，同时降低CAR-T细胞IL5、IL10和IL13等Th2型细胞因子的分泌。相关机制研究发现CARP分子能够反式结合激活CAR-T细胞表面的PD-L1，导致CARP-T细胞与CAR-T细胞间发生连接。单细胞RNA测序发现CARP-T细胞与CAR-T细胞间的连接促进了两种细胞间CD70与CD27分子的交流，而CD70-CD27信号通路进一步促进了中枢记忆样CAR-T细胞的分化和降低了Th2类细胞因子的分泌，最终提升了CAR-T细胞的抗肿瘤活性。此外，研究团队发现此类细胞间交流并不局限于靶向PD-L1的CSR-T细胞，靶向CD19的CSR-T细胞同样能够提升共表达CD19分子CAR-T细胞的抗肿瘤活性。该研究结果表明，CSR分子反式结合CAR-T细胞表面靶抗原后可通过CD70-CD27信号通路提升CAR-T细胞的疗效和持久性。

　　该研究工作主要由广州健康院秦乐博士完成，广州健康院李鹏研究员和广州实验室Jean Paul Thiery为本文通讯作者。该研究成果得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、广东省重大新药开发等项目的支持。

　　 

　　靶向CAR-T细胞表面抗原的CSR-T细胞经CD70-CD27信号通路提升CAR-T细胞抗肿瘤活性概念图

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