《Cell》一次发现两种蛋白能调节神经元和成神经细胞瘤癌细胞迁移

　　

   

   

用稳定扩散算法制作的数字艺术作品，显示了表达Unc5(绿色)的神经元在表达GPC3(蓝色)的径向神经胶质纤维上。    

资料来源:巴塞罗那大学

在大脑发育过程中，神经元必须在复杂的环境中长途迁移，直到到达最终目的地。为了找到指导，他们必须在受体和周围分子之间建立一些仍然很难研究的相互作用。现在，发表在著名杂志《Cell》上的一篇论文已经确定了两种不同的蛋白质，神经元受体Unc5和分子Glipican 3 (GPC3)，如何在两个不同的过程中决定性地合作，指导神经元大脑形成和脑源性癌细胞(成神经细胞瘤)的繁殖。

这篇论文确定了这两种蛋白质连接的点，揭示了新的Unc5-GPC3复合物的结构，并确定了它在神经元迁移和某些肿瘤中的关键作用。它还深入研究了以精确的方式调节细胞迁移的机制，并阐述了调节细胞迁移的一些分子机制是如何在神经元和一些脑肿瘤之间高度保守的。

领导这项研究的团队由来自巴塞罗那大学医学和健康科学学院、神经科学研究所、August Pi i Sunyer生物医学研究所(IRIBAPS)和神经退行性疾病生物医学研究网络中心(CIBERNED)的专家Daniel del Toro组成以及来自法国里昂大学的Valerie Castellani和来自英国牛津大学的Elena Seiradake。

Unc5-GPC3复合体:蛋白质和一个甘氨酸包膜  

在大脑皮层的发育过程中，神经元使用来自干细胞的纤维，称为放射状胶质，作为到达最终位置的高速公路。在迁移过程中，神经元必须与这些纤维相互作用，但涉及的蛋白质以及它们如何相互作用都是相当未知的。

深入了解大脑发育过程中脑细胞的分子引导机制是一个相当复杂的目标。在这项研究中，三个科学团队的合作和专业知识导致识别了两种蛋白质Unc5和GPC3之间的相互作用，并详细了解了它们如何通过携带到表面的碳水化合物结合。

“这项研究首次揭示了一种由神经元中存在的蛋白质Unc5和化合物GPC3组成的新复合物，GPC3存在于这些细胞迁移的纤维中。当它们相互作用时，形成了Unc5-GPC3蛋白复合物，这促进了神经元在纤维上的迁移，”布法罗大学生物医学系成员Daniel del Toro说。

通过对蛋白质复合体的结构分析，发现脑细胞中的分子引导机制成为可能。通过识别蛋白质之间的结合位点，该团队能够生成工具来控制它们的相互作用，并识别这种蛋白质复合体的特定功能。研究人员说:“一个非常令人惊讶的结果是，复合物本身调节细胞的迁移，就像神经元和某些脑肿瘤(如成神经细胞瘤)一样不同。”

这项研究的重点是分析大脑皮层主要神经元的迁移，这是调节最复杂的认知功能(语言、认知、抽象思维等)的神经回路正确形成的决定性过程。然而，研究小组发现，Unc5-GPC3复合体存在于大脑的其他区域，因此，其他神经元也可以利用它进行迁移。“例如，其他被称为中间神经元的神经元也到达大脑皮层，并从这个复合体中表达蛋白质。因此，在未来的研究中测试这种复合体在其他神经元类型中的功能将是非常有趣的，”Daniel del Toro说。

不同细胞共享的分子指南  

迄今为止，人们一直认为细胞在完全独立的生物环境中使用不同的机制进行迁移，但新的结果表明，细胞迁移过程中的引导机制可以被不同类型的细胞共享和重用。这意味着在这项研究中产生的知识工具可以应用在非常不同的环境中，如其他类型细胞的迁移，或应用新策略来控制某些病理过程，如癌症。

应该记住，在某些肿瘤中，如成神经细胞瘤，Unc5蛋白的表达是非常高的。“因此，我们认为这个因子也可以调节这种肿瘤细胞的迁移和扩散，这是里昂团队的研究领域。考虑到复合物中的另一种蛋白质GPC3在其他类型的肿瘤中高度表达，很有可能在其他癌症中也会形成同样的复合物。因此，这项研究中开发的工具将允许我们在未来的研究中研究它”，专家指出。

UB团队专注于研究Unc5-GPC3复合体在神经元迁移中的作用。在实验室中，研究小组在大脑发育过程中发现了这种新的蛋白质复合物。基于这一发现，他们将研究重点放在了大脑皮层神经元迁移过程中的这个复合体上。他们使用不同的技术，修改了这些蛋白质在小鼠大脑中的结合位点，这使得他们能够在这个过程中展示它们的功能。

在方法上，通过X射线晶体学来确定蛋白质之间的结合位点，获得蛋白质复合体的结构也具有决定性意义。由于牛津大学团队的贡献，已经有可能开发非常小的抗体(纳米抗体)，可以促进或阻止这种复合物的形成。“我们已经能够将这些纳米抗体引入大脑，而它仍处于开发阶段，以观察这种复合物如何调节神经元的迁移。此外，我们还利用基于结构的蛋白质工程应用微流体方法来研究皮层神经元的行为。”del Toro说。

调节神经元和肿瘤细胞迁移的新工具  

大脑皮层神经元迁移过程的改变会导致认知改变和学习问题等。从更临床的角度来看，在成神经细胞瘤等肿瘤中，所有调节其扩散的过程都对病理的预后有很大影响。

“对迁移神经元中Unc5-GPC3复合体的研究产生的结果和工具对于未来对其在大脑中的功能的研究是理想的。特别是，这项研究为我们提供了研究该复合体在其运行的其他系统中的功能的工具，例如在发育过程中大脑的不同区域或在其他肿瘤的迁移过程中。考虑到组成复合物的蛋白质可以与其他成分相互作用，探索这种复合物是否可以通过加入新的蛋白质来调整细胞在不同环境中迁移的反应，这将是很有趣的。”研究人员del Toro总结道。

GPC3-Unc5D complex structure and role in cell migration