如何克服一种最具侵袭性的乳腺癌的治疗耐药性机制

研究人员确定了成纤维细胞的作用，这种细胞有助于组织形成，在肿瘤对最常见的HER2生物治疗产生耐药性的能力中发挥作用。发表在《自然通讯》杂志上的论文证明了一种新疗法的能力，目前正在进行临床试验。通过与成纤维细胞结合来促进强有力的免疫反应，使其能够通过这种癌细胞保护机制克服肿瘤中抗her2治疗的耐药性。为了证明这一点，研究人员创建了一个3D肿瘤模型，在这个模型中，他们能够检查所有相关因素之间的关系。HER2+乳腺癌是最具侵袭性和进展最快的癌症之一。her2靶向治疗改变了前景，但耐药性继续阻碍治疗潜力。得益于IMIM-Hospital del Mar癌症研究项目的研究人员领导的项目，癌症治疗耐药性的研究正在产生非常令人鼓舞的结果

　　

HER2+乳腺癌肿瘤周围的微环境保护它们，并帮助它们对最广泛使用的治疗方法——单克隆抗体曲妥珠单抗产生耐药性。在这个微环境中有一种特殊类型的细胞，成纤维细胞，在这个过程中起着关键作用。这些细胞有能力阻止免疫系统，从而保护肿瘤。找到克服这一缺陷的方法可以提高治疗杀死肿瘤细胞的能力。

具体来说，是tgf - β激活的成纤维细胞的存在，它表达一种名为FAP的分子，保护肿瘤免受免疫细胞的作用。曲妥珠单抗能够靶向HER2蛋白水平较高的癌细胞，当它与癌细胞结合时，就会激活强烈的免疫反应，这是它对肿瘤有效的主要原因。然而，在许多肿瘤中，免疫系统无法突破肿瘤周围的微环境来清除肿瘤。这导致了治疗耐药性，并增加了这类癌症逃避药物并进一步扩散的能力。这一机制是由来自德尔马imim医院和CIBER癌症研究中心(CIBERONC)的一组研究人员在一项发表在《自然通讯》杂志上的研究中发现的。

作者还发现了一种方法，可以克服肿瘤的自我保护能力，让免疫系统对肿瘤细胞起作用。使用一个体外模型，即一个包括乳腺癌患者活细胞的模型，研究人员已经证明，通过免疫治疗靶向纤维母细胞表达的FAP分子，这种阻止免疫细胞访问的能力可以逆转。该研究的高级作者、德尔马imm医院肿瘤微环境转化研究实验室负责人Alexandre Calon博士说:“当这种分子，FAP-IL2v，被添加到含有这种耐药微环境的体外重建肿瘤中，并与免疫细胞接触，曲妥珠单抗的有效性就会恢复。”

该研究在三个队列的患者和120多个样本上验证了结果。在所有这些实验中，成纤维细胞的激活水平被发现与免疫系统作用于肿瘤的能力直接相关。尽管曲妥珠单抗有作用，但其水平越高，接触和消除肿瘤细胞的难度越大。Calon博士强调，这有助于更好地选择将受益于FAP-IL2v治疗的患者，该治疗旨在使肿瘤微环境的作用失效。他解释说:“如果我们根据这些特征筛选患者，我们就可以分离出一群耐药患者，这些患者可以被这种分子靶向治疗，从而恢复乳腺癌治疗的有效性。”

del Mar医院肿瘤科主任、imm - del Mar医院癌症研究项目主任、该研究的合著者Joan Albanell博士指出，已经有药物可用来达到这种效果，但必须进行进一步的研究来评估它们在患者中的应用。“这项研究确定了抗her2治疗耐药的肿瘤主要是由一种成纤维细胞引起的，而不是其他原因。这一重要发现应用于设计临床试验，使用药物克服这种耐药性，只针对那些具有这种耐药性的患者。这就是我们需要向精准肿瘤学发展的方向”，Albanell博士补充道。

这项工作是与巴塞罗那生物医学研究所(IRB)和加泰罗尼亚生物工程研究所(IBEC)以及巴伦西亚INCLIVA卫生研究所的研究人员合作进行的，并得到Cellex私人基金会、卡洛斯三世卫生研究所和西班牙抗癌协会的支持。

免疫疗法的应用是德尔马imm医院正在进行的癌症研究的战略路线之一。目前有几个项目正在进行中，取得了非常令人鼓舞的结果，目的是验证提高疗效的方法或确定促进其应用的新方法。

文章标题

Targeted immunotherapy against distinct cancer-associated fibroblasts overcomes treatment resistance in refractory HER2+ breast tumors