Cell：疼痛具有意想不到的保护作用

一项发表在《Cell》上的研究表明，小鼠肠道中的痛觉神经元在正常情况下调节保护性黏液的存在，并在炎症状态下刺激肠道细胞释放更多黏液。

　　

长期以来，疼痛一直被认为是进化过程中最可靠的工具之一，可用来检测损伤的存在，并发出身体出问题的信号——这是一种警报系统，提醒我们停下来，并关注自己的身体。

如果疼痛不仅仅是一个警钟呢？如果疼痛本身就是一种保护呢？

哈佛医学院领导的研究团队发现，这种情况很可能发生在小鼠身上。这项发表在《Cell》上的研究表明，小鼠肠道中的痛觉神经元在正常情况下调节保护性黏液的存在，并在炎症状态下刺激肠道细胞释放更多黏液。

这项工作详细描述了复杂信号级联的各个步骤，显示痛觉神经元如何与含有黏液的肠道细胞（杯状细胞）进行直接的交互（crosstalk）。

通讯作者、哈佛医学院的免疫学副教授Isaac Chiu表示：“事实证明，疼痛也许通过更直接的方式保护我们，而不仅是检测潜在伤害并向大脑发送信号。我们的工作显示了肠道中的疼痛调节神经是如何与肠道内壁的上皮细胞交流的。这意味着神经系统在肠道中发挥着重要作用，除了给我们带来不愉快的感觉外，它还在维护肠道屏障和炎症保护机制中发挥作用。”

直接对话   

我们的肠道和呼吸道中布满了杯状细胞（goblet cell）。这种细胞因杯状外观而得名，它含有凝胶状的黏液（由蛋白质和糖类组成），起到保护性涂层的作用，可保护器官表面免受磨损和损伤。这项新研究发现，当肠道的杯状细胞与痛觉神经元直接相互作用时，会释放保护性黏液。

通过一系列的实验，研究人员观察到，缺乏痛觉神经元的小鼠产生的保护性黏液较少，且肠道微生物组成也发生了变化——这种有益和有害微生物的失衡被称为肠道菌群失调。

 为了弄清这种保护性的交互作用是如何发生的，研究人员分析了杯状细胞在痛觉神经元存在和不存在时的行为。

他们发现，杯状细胞的表面含有一种被称为RAMP1的受体，它能够确保杯状细胞对邻近的痛觉神经元做出反应，这些神经元会被饮食和微生物信号、机械压力、化学刺激或剧烈的温度变化激活。

实验进一步表明，当痛觉神经元受到刺激时会释放出一种名为CGRP的化学物质，这些物质会与RAMP1受体相互作用。某些肠道微生物的存在激活了CGRP的释放，以维持肠道内稳态。

“这一发现告诉我们，这些神经元不仅会被急性炎症触发，也会在基线时触发，”Chiu说。“只要周围有正常的肠道微生物存在，似乎就能刺激神经元，促使杯状细胞释放黏液。”

这个反馈回路确保了肠道微生物向神经元发送信号，神经元去调节黏液分泌，而黏液保持肠道微生物的健康。

除了微生物的存在，饮食因素也在激活疼痛感受器方面发挥作用。当研究人员给小鼠喂辣椒素时，小鼠的痛觉神经元迅速激活，使杯状细胞释放大量的保护性黏液。辣椒素是辣椒中的主要成分，能够引发剧烈的急性疼痛。

相比之下，缺乏痛觉神经元或杯状细胞受体的小鼠更容易患上结肠炎。这一发现可以解释肠道菌群失调的人为什么更容易患结肠炎。

当研究人员给缺乏痛觉神经元的动物注射疼痛信号CGRP时，小鼠的黏液分泌迅速改善。即使在痛觉神经元缺失的情况下，这种治疗也能够保护小鼠免受结肠炎。这一发现表明，CGRP是促进保护性黏液分泌的信号级联中的关键刺激因子。

“疼痛是肠道慢性炎症的常见症状，比如结肠炎，但我们的研究表明，急性疼痛也起到了直接的保护作用，”该研究的第一作者、Chiu实验室中的博士后Daping Yang说。

抑制疼痛的“副作用” 

实验还表明，当结肠炎发生时，缺乏痛觉感受器的小鼠会受到更严重的伤害。研究人员表示，考虑到治疗结肠炎时通常使用止疼药物，需要认真考虑阻断疼痛可能产生的有害后果。

“疼痛是肠道炎症患者的主要症状之一，因此医生可能会阻断疼痛来减轻痛苦，”Chiu谈道。“但这种疼痛信号可能作为一种神经反射直接起到保护作用，这就提出了一个重要的问题，即如何小心地控制疼痛而不导致其他伤害。”

此外，研究人员称，一类抑制CGRP分泌的偏头痛药物可能会干扰这种保护性疼痛信号，继而破坏肠道屏障组织。

“CGRP是杯状细胞发挥作用和黏液产生的中介体，如果我们长期阻断偏头痛患者的这种保护机制，他们在长期服用这些药物后会发生什么？”Chiu说。“这些药物会干扰粘膜内膜和人体的微生物群吗？”

Yang补充说，另一个研究方向是探索CGRP信号通路的中断，并确定炎症性肠病的易感性患者是否存在功能障碍。

原文检索

Nociceptor neurons direct goblet cells via a CGRP-RAMP1 axis to drive mucus production and gut barrier protection