单细胞核测序揭示精神分裂症患者的大脑损伤

一项新的单细胞核RNA测序研究发现，精神分裂症患者一个关键脑区中的不同类型神经元都发生了变化，这表明患者存在普遍的网络损伤。

　　

动物模型研究发现精神分裂症患者的几种类型脑细胞受到扰动，包括GABA能中间神经元，但哥本哈根大学的研究人员认为，这些研究主要集中在少数神经元亚型上。

哥本哈根大学的Konstantin Khodosevich及其同事近日在《Science Advances》杂志上发表了一项新研究。他们从精神分裂症患者及对照的背外侧前额叶皮层中分离出各种类型的神经元，数量超过22万个。单细胞核RNA测序揭示出患者GABA能中间神经元和主神经元的数量变化以及这些细胞中的基因表达变化。

研究人员在文中写道：“我们的研究表明，精神分裂症的相关变化不仅影响特定的神经元家族，还涉及到多个神经元亚型，表明存在普遍的网络损伤。”

Khodosevich及其同事分析了9例精神分裂症患者和14例无精神病史对照的背外侧前额叶皮层的组织样本，具体是在Brodmann 9区。以往的功能和解剖学研究认为，这个大脑区域与精神分裂症有关。

对于每个样本，研究人员首先根据神经元标志物NeuN的表达分离出神经元细胞核，然后在10x Genomics的Chromium Controller系统上制备测序文库，并开展测序。他们总共测序了22.5万个细胞核，其中20.9万个通过了质量控制分析。

总的来说，精神分裂症患者大脑皮层的神经元组成有所不同。GABA能中间神经元较少，特别是属于PVALB、SST和VIP亚型的，但属于L2_3_CUX2家族和L4_5_FEZF2_LRRK1亚型的主神经元比例增加。转录分析还发现，精神分裂症患者主神经元的L2_3_CUX2_LAMP5亚家族和GABA能中间神经元的PVALB亚家族的基因表达与对照有很大差异。

然而，研究人员还指出，精神分裂症是一种高度可变的疾病，个体间的差异很大。当他们比较患者和对照的转录差异大小时，他们发现对照样本紧密地聚集在一起，而精神分裂症样本不大集中，比较分散。

尽管如此，研究人员还是在每个神经元亚型中找到了差异表达的基因。这些基因往往影响某些通路：与能量代谢和蛋白质合成通路相关的基因下调，而参与神经传递、可塑性和发育过程的基因上调。

他们在论文中指出：“我们的数据支持这样的理论，即与精神分裂症相关的发育事件是在妊娠晚期发生在背外侧前额叶皮层，这是由于GABA能中间神经元到达皮层回路以及主神经元分化受到了干扰。”

不过，类似这样的单细胞核研究只是从一小部分患者样本中得出了结论。研究人员指出，未来的研究需要分析大量的样本，从而深入了解潜在的协变量如何影响细胞丰度和基因表达。

原文检索

Upper cortical layer–driven network impairment in schizophrenia

SCIENCE ADVANCES 12 Oct 2022 Vol 8, Issue 41
DOI: 10.1126/sciadv.abn83