陆军军医大学、中山大学和南京大学Cell发文：增强抗肿瘤免疫治疗的新策略

　　

阻断PD-1/PD-L1信号可以改变癌症治疗，并被认为可以释放肿瘤微环境(TME)中衰竭的肿瘤反应性CD8+ T 细胞。然而，最近的研究也表明，系统性肿瘤反应性CD8+ T 细胞可能对PD-1/PD-L1免疫治疗有反应。这些差异突出了进一步确定肿瘤特异性CD8+ T 细胞对PD-1/PD-L1阻断反应的重要性。

2022年10月7日，陆军军医大学叶丽林，Xu Lifan，南京大学孙倍成及中山大学唐忠辉共同通讯在Cell 在线发表题为“The primordial differentiation of tumor-specific memory CD8+ T cells as bona fide responders to PD-1/PD-L1 blockade in draining lymph nodes”的研究论文，该研究使用多个临床前肿瘤模型，发现肿瘤引流淋巴结(TdLNs)中的肿瘤特异性CD8+ T细胞子集没有功能衰竭，但表现出典型的记忆特征。

TdLNs衍生的肿瘤特异性记忆(TTSM)细胞在肿瘤发生早期就建立了记忆相关的表观遗传程序。更重要的是，过继转移后，TdLN-TTSM细胞表现出优异的抗肿瘤治疗效果，并被认为是PD-1/PD-L1阻断剂的真正应答者。总之，这些发现强调了TdLN-TTSM细胞可用于增强抗肿瘤免疫治疗。

另外，2022年10月5日，加州大学圣地亚哥分校Michael Karin及南京大学孙倍成共同通讯在Nature 在线发表题为“Collagenolysis-dependent DDR1 signalling dictates pancreatic cancer outcome”的研究论文，该研究发现基质金属蛋白酶切割的Col I (cCol I)和完整的Col I (iCol I)对PDAC的生物能学、巨胞饮 (macropinocytosis)、肿瘤生长和转移具有相反的影响。cCol I激活盘状蛋白结构域受体1 (DDR1) -NF -κB-p62-NRF2信号通路以促进PDAC的生长，而iCol I则触发DDR1的降解并抑制PDAC的生长。与肿瘤中含有高水平cCol I、DDR1和NRF2的患者相比，肿瘤中iCol I富集且DDR1和NRF2表达水平较低的患者中位生存期有所提高。抑制ddr1刺激的NF-κB或线粒体生物发生在野生型小鼠中阻止肿瘤的发生，但在表达MMP耐药ColI的小鼠中却不能。总之，该研究发现肿瘤基质对PDAC生长和转移的不同影响以及对患者生存的影响是通过Col I–DDR1–NF-κB–NRF2线粒体生物发生通路介导的，该通路的靶向成分可以提供治疗机会。

急性病毒感染形成的记忆性CD8+ T细胞的典型特征包括：不依赖抗原的自我更新、强增殖爆发和在抗原再次相遇时快速转化为效应性CD8+ T细胞。然而，慢性病毒感染或癌症通常驱动衰竭的CD8+ T 细胞分化，使其失去记忆分化潜能，表现出分级功能缺陷。同时，衰竭的CD8+ T细胞上调一系列共抑制受体，如PD-1、Tim-3和TIGIT，并建立一个独特的表观遗传程序，在与衰竭相关的基因位点上产生不可逆的表观遗传“疤痕”，如Tox和Pdcd1。

靶向PD-1/PD-L1途径的免疫检查点封锁(ICB)在一组癌症患者中介导了持久的缓解，这些效果通常归因于肿瘤微环境(TME)中CD8+ T 细胞衰竭的逆转。然而，并非所有衰竭的CD8+ T细胞都能对PD-1/PD-L1 ICB产生反应。TME中的衰竭    CD8+ T 细胞是高度异质性的，至少包括衰竭T (TPEX)细胞和终末衰竭CD8+ T (TEX)细胞的祖细胞亚群。

尽管一些研究表明TME中表达转录因子(TF) TCFf -1的TPEX细胞可能是PD-1/PD-L1 ICB的主要应答者，但最近越来越多的证据也强调了全身CD8+ T 细胞在PD-1/PD-L1 ICB应答中的潜在作用。

引流淋巴结(draining lymph nodes，dLNs)调节全身CD8+ T 细胞反应，这与PD-1/PD-L1 ICB在肿瘤中的疗效有关。然而，在肿瘤dLNs (TdLNs)中，肿瘤反应性CD8+ T 细胞的分化状态及其对ICB的潜在反应仍不清楚。

该研究使用多个临床前肿瘤模型，发现肿瘤引流淋巴结(TdLNs)中的肿瘤特异性CD8+ T 细胞子集没有功能衰竭，但表现出典型的记忆特征。

TdLNs衍生的肿瘤特异性记忆(TTSM)细胞在肿瘤发生早期就建立了记忆相关的表观遗传程序。更重要的是，过继转移后，TdLN-TTSM细胞表现出优异的抗肿瘤治疗效果，并被认为是PD-1/PD-L1阻断剂的真正应答者。总之，这些发现强调了TdLN-TTSM细胞可用于增强抗肿瘤免疫治疗。