Nature子刊改进了向中枢神经系统输送基因疗法的载体

　　

血脑屏障(BBB)是基因治疗的强大敌人。血脑屏障是由细胞紧密结合在一起形成的，它阻止血液中可能存在的毒素和病原体进入脑组织，但它也阻止了对影响中枢神经系统(CNS)的疾病的潜在治疗。研究人员已经发现了一些运输载体——腺相关病毒(AAV)——在某些情况下可以跨越屏障，但大多数时候，AAV在运送基因疗法方面效率低下。布里格姆妇女医院(Brigham and Women 's Hospital)是马萨诸塞州布里格姆综合医疗系统的创始成员之一，该医院的研究人员正致力于优化AAVs作为基因传递载体，提高其效率和传递药物的潜力，以治疗恶性胶质瘤等脑癌和影响中枢神经系统的遗传疾病。在《自然-生物医学工程》杂志上发表的一篇论文中，研究团队报告了一种新的AAV变种，在临床前模型中进行了测试，它明显比以前开发的运载工具更高效。

“我们的研究是令人兴奋的，因为它表明我们离能够跨越人类血脑屏障的基因治疗又近了一步，”布里格姆大学神经外科的Fengfeng Bei博士说。“我们的研究结果表明，AAVs可以为开发针对胶质母细胞瘤和其他需要中枢神经系统传递的疾病的系统性基因疗法提供有价值的工具。”

aav是一种小型的、不会致病的病毒，可以通过工程改造来携带和传递DNA序列到目标细胞。此前的研究发现，它们是基因治疗的安全运载工具，基因治疗旨在直接修改细胞中的基因来治疗疾病。

最近的进展已经导致新一代aav的发现，可以穿透小鼠模型的血脑屏障，但迄今为止确定的大多数aav还不够有效，不能考虑在临床环境中使用。为了改进现有的aav, Bei和同事们转向了细胞穿透肽——一组短肽，已知能够穿过生物膜，如血脑屏障。该团队收集了大约100个这样的肽，并将它们插入到各种aav中，逐个测试，以寻找最有效的。

“我们很幸运，”贝说。“我们在第16号附近找到了答案。”

该团队在临床前模型中对他们的发现进行了测试，观察了老鼠和非人类灵长类动物。而他们识别的AAV -幸运数字AAV. cpp。与之前测试的aav相比，显示了跨越血脑屏障的传输效率显著提高，Bei的实验室正在寻求进一步的改进。

“我们希望开发一种更有效、更局限于中枢神经系统的版本。我们迄今为止的研究告诉我们，我们正朝着正确的方向前进。”

这些数据表明，这种新型载体可以用于治疗基因疾病，即在特定数量的细胞中启动蛋白质生产可以逆转疾病。Yulia Grishchuk博士领导着马萨诸塞州总医院基因组医学中心的一个实验室，他最近与Bei合作，并看到了他的研究团队基于实验室的进步在疾病方面的潜在应用。

Grishchuk说:“神经代谢性疾病、溶酶体储存疾病和其他影响中枢神经系统组织和身体其他组织的疾病急需新的治疗方法。”“令人兴奋的是，这项工作可以代表一种治疗广泛的中枢神经系统疾病的方法，目前的治疗方法很难针对这些疾病。”

披露:Bei和合著者E. Antonio Chiocca从本研究产生的专利中获得版税。贝是勇敢生物公司(Brave Bio Inc.)的联合创始人和科学顾问，这是一家AAV基因治疗初创公司。其他作者声明没有竞争利益。

资助:本研究由布里格姆妇女医院杂项基金支持。

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Variants of the adeno-associated virus serotype 9 with enhanced penetration of the blood–brain barrier in rodents and primates