一种创新的综合功能基因组学方法发现了50个新的帕金森病候选基因

一项研究使用了多学科的高通量功能基因组学方法来识别和功能验证数十个可能导致或保护帕金森病的基因。

　　

许多神经退行性疾病，如帕金森氏症(PD)，是由几个基因突变(即多基因突变)的共同作用造成的。尽管之前的研究已经确定了一些与家族性或散发性PD病例有关的基因，但我们仍远未了解导致这种复杂疾病的全部基因谱。得克萨斯儿童医院和贝勒医学院的Jan and Dan Duncan神经学研究所的研究人员最近开发了一种综合功能基因组学方法，发现了50个基因，首次被证明可以在疾病动物模型中修改PD病理。这项研究发表在《Human Molecular Genetics》上。

该研究的亮点是该团队开发的一种新的多学科高通量方法，用于识别和功能验证数十种导致PD和神经保护基因。

通常，识别和功能验证一个基因在遗传疾病中的作用需要数年时间，而这对于像帕金森病这样的多基因疾病来说是一项特别繁重的任务。通过在单一筛选策略中集成几种计算和体内生物学方法，该团队能够在相当短的时间内识别和验证许多PD基因候选基因。

自2005年以来，全基因组关联研究(GWAS)被用于分析大量个体的基因组，以确定在统计上与复杂遗传疾病风险增加相关的基因组变异。虽然这种方法揭示了可能与某一特定疾病潜在相关的遗传位点/基因变异，但仍需要在体外培养细胞和/或动物模型体内进行进一步深入研究，以证明这些变异在该疾病发病机制中的生物学作用，这是一个劳动密集型和耗时的过程。近年来，一种被称为转录组全关联研究(TWAS)的新方法被开发出来预测复杂疾病的遗传风险。将TWAS和GWAS与机器学习算法相结合，使他们深入了解了这些变量的潜在功能。然而，两种方法识别的基因还需要进一步的实验验证。

为了加快基因验证过程，这里开发了一种多步骤方法，结合了几种计算和体内验证方法。

“首先，我们通过GWAS和TWAS提名了160个潜在的PD候选基因，并使用其他先进的计算工具对其进行了进一步分析，得到了80个高置信度PD基因。”作者说。其次，我们通过评估PD患者的大脑和血液转录组中这些候选基因的表达模式是否发生改变，建立了这些候选基因和PD相关病理之间的联系。最后，为了衡量这些候选基因之间的功能关系，并评估它们参与的生物通路，我们进行了几个硅片和体内分析，最终得出50个PD风险基因和14个潜在的神经保护基因。”

“我们成功地识别了如此多的新变异，并且在筛选的每一步中获得的结果具有显著的一致性，这证明了这是一种识别和验证新的帕金森病候选基因的强大方法。此外，只要基因组信息很容易获得，这种方法就可以广泛应用于广泛的复杂遗传疾病，因此，我们预计这项研究将对帕金森病以外的疾病领域产生广泛影响。”

Jiayang Li, Bismark Kojo Amoh, Emma McCormick, Akash Tarkunde, Katy Fan Zhu, Alma Perez, Megan Mair, Justin Moore, Joshua M Shulman, Ismael Al-Ramahi, Juan Botas. Integration of transcriptome-wide association study with neuronal dysfunction assays provides functional genomics evidence for Parkinson’s disease genes. Human Molecular Genetics, 2022; DOI: 10.1093/hmg/ddac230