Nature：对于最致命的胰腺癌来说，生存是一个复杂的问题

加州大学圣地亚哥分校的研究人员发现，一种胰腺癌中蛋白质的质量和混合是预后差或非常差的决定因素。

　　

   

   

图片:胰腺癌细胞(细胞核为蓝色)呈球状生长，被膜包裹(红色)。    

图片来源:美国国家癌症研究所

胰腺导管腺癌(PDAC)是最常见和最致命的胰腺癌形式。PDAC患者的5年生存率仅为7.1%。

所有的癌症都是不同的。PDAC的一个独特特征是肿瘤内广泛的肿瘤粘连增生或纤维结缔组织，这是由成纤维细胞及其分泌的细胞外基质浸润肿瘤块引起的。基质的主要成分是I型胶原蛋白或称Col 1，这是一种广泛应用于人体的蛋白质，构成骨骼、皮肤、血管和结缔组织的基本结构。

Col 1对PDAC发育的影响及其对治疗的反应一直是研究人员激烈争论的问题，一些人认为Col 1促进肿瘤生长和扩散，另一些人则认为它限制肿瘤生长，保护癌细胞免受免疫攻击。

在2022年10月5日发表的一项新研究中，Hua Su博士是资深作者Michael Karin实验室的博士后。加州大学圣地亚哥分校医学院药理学和病理学杰出教授Fei Yang博士和南京大学医学院Beicheng Sun博士合解决了这一争论，他们表明，肿瘤中Col 1的数量并不重要，重要的是肿瘤的质量和性质。

具体来说，他们报告说，被基质金属蛋白酶(分解基质蛋白质的酶，如胶原蛋白)切割的Col 1会刺激肿瘤生长，而完整的和未切割的Col 1会抑制肿瘤生长。

“此外，被切断的Col 1通过与一种叫做DDR1的受体蛋白结合，激活了一种信号通路，刺激胰腺癌细胞产生能量。非裂解Col 1通过诱导DDR1的降解来抑制这一途径。”

该研究使用小鼠模型和一种新的培养系统进行，其中PDAC细胞被镀在含有分裂或非分裂Col 1的细胞外基质上。

作者说，这些发现具有重要的临床意义。

人PDAC间质或结缔组织中劈裂与非劈裂Col 1的相对数量强烈影响手术切除后患者的生存。那些肿瘤中富含剪切Col 1和癌细胞中表达高水平DDR1的患者，病情进展不佳，大多数患者在手术后两年内死于这种疾病。

该患者组占106例患者的75%，是研究的一部分，使用的癌症标本由中国南京大学医学院鼓楼附属医院的Beicheng Sun博士及其同事提供。

相比之下，25%的肿瘤中主要含有DDR1表达水平低的非裂Col 1的患者有更好的生存前景。

“这项工作很重要，因为它为患者分层提供了一种简单的方法，并表明高水平剪切Col 1和DDR1表达的患者需要更积极的术后治疗，”Karin说。

“它还提供了证据，证明对这类患者最有效的治疗方法应该包括DDR1抑制剂或其信号通路的关键成分，这些成分的激活会导致PDAC细胞中线粒体数量的增加，线粒体是细胞的发电厂。”

除了尚未在临床应用的DDR1抑制剂外，作者还提出了另一种治疗方案，即美国食品和药物管理局批准的抗生素替加环素，它可以抑制线粒体蛋白质合成，减少产生能量的PDAC线粒体的数量，该治疗方案对携带PDAC的小鼠有效。