《Nature》克服癌症免疫疗法障碍的另一种可能

北卡罗来纳大学莱因伯格综合癌症中心的研究人员发现了一种可能的方法，可以克服阻碍有效抗癌免疫反应的障碍，从而开启更有效的免疫疗法的潜力。他们报告说，干扰素基因刺激剂(STING)有望强有力地刺激免疫系统的多个部分，并打破已有的障碍。他们的实验室发现可能会对治疗实体肿瘤(包括乳腺癌和胰腺癌)产生影响。

　　

   

   

“尽管激活免疫系统来控制恶性肿瘤已经彻底改变了癌症治疗，但相当一部分患者对免疫疗法没有反应。然而，靶向STING的新药一直是药物开发的高度优先级，但临床试验显示，肿瘤对STING靶向药物有显著的耐药性，”北卡罗来纳大学莱因伯格分校的Jenny PY Ting博士说，她是北卡罗来纳大学医学院的William R. Kenan遗传学教授和微生物学和免疫学教授    

北卡罗来纳大学莱因伯格综合癌症中心的研究人员发现了一种可能的方法，可以克服阻碍有效抗癌免疫反应的障碍，从而为人类更有效的免疫疗法开辟了潜力。研究结果发表在《Nature》杂志。

肿瘤细胞周围不利的免疫环境是使用免疫疗法治疗许多实体肿瘤的主要障碍，特别是胰腺癌和乳腺癌，因为抑制环境可以阻止有助于攻击肿瘤的免疫反应。干扰素基因刺激蛋白(STING)有望强力刺激免疫系统的多个部分，并打破已有的障碍。

“尽管激活免疫系统来控制恶性肿瘤已经彻底改变了癌症治疗，但相当一部分患者对免疫疗法没有反应。然而，靶向STING的新药一直是药物开发的高度优先级，但临床试验显示，肿瘤对STING靶向药物有显著的耐药性，”北卡罗来纳大学莱因伯格分校的Jenny PY Ting博士说，她是北卡罗来纳大学医学院的William R. Kenan遗传学教授和微生物学和免疫学教授。

“在临床上，为了提高STING靶向药物的有效性，我们需要更深入地了解这些药物是如何影响肿瘤中不同的免疫细胞的，因为STING对免疫的有益作用可能被它意想不到的免疫抑制作用所抵消，”Ting说。

研究人员主要关注胰腺癌的临床前模型，因为这种疾病在人类中的5年生存率只有10%，而且治疗方案很少。他们还将研究扩展到其他实体肿瘤，包括黑色素瘤、三阴性乳腺癌和肺癌。重要的是，他们在胰腺癌中观察到的结果广泛适用于其他癌症。

在他们的研究中，研究人员有一个令人惊讶的发现，STING的激活剂增加了调节B细胞的数量，B细胞是一种白细胞。调节性B细胞抑制而不是增加抗癌免疫，因此将成为肿瘤免疫治疗的障碍。他们进一步表明，这些细胞分泌白细胞介素-35 (IL-35)，一种免疫抑制分子，损害抗肿瘤免疫。在胰腺癌患者的B淋巴细胞中也发现了调节B细胞中STING激活的IL-35的产生，强调了这些发现与人类的潜在相关性。在小鼠模型中，通过将激活STING的药物与阻断IL-35的抗体配对，与仅使用STING激活剂或IL-35抗体相比，研究人员实现了肿瘤生长的显著减少。

“IL-35的产生会导致多部位免疫抑制，这是耐药癌症的一个特征，如胰腺癌。我们的研究表明，STING的激活可能是这样的一个触发器，”遗传学副教授和共同通讯作者Yuliya Pylayeva-Gupta博士说。

研究进一步表明，IL-35阻碍抗肿瘤反应的主要途径是抑制自然杀伤细胞的生长，自然杀伤细胞是可以杀死肿瘤细胞的免疫细胞。“之前的研究表明，STING引发的反应可能对抗肿瘤自然杀伤细胞功能至关重要，”北卡罗来纳大学莱因伯格分校Ting实验室的博士后Sirui Li博士说，他也是这篇文章的共同第一作者。“但我们的发现提供了一个以前没有被重视的反方案，即STING激活剂诱导B调节细胞分泌IL-35，从而减少自然杀伤细胞的数量，从而抑制抗肿瘤反应。”

“IL-35决定了STING引发的反应，并维持了促肿瘤B细胞和抗肿瘤自然杀手细胞反应之间的关键平衡，”Pylayeva-Gupta实验室的前博士后、共同第一作者Bhalchandra Mirlekar博士说。

研究人员已经提交了这种双重疗法的专利申请。他们的下一步是澄清靶向STING和IL-35的实验性联合治疗是否会使人受益。

STING-induced regulatory B cells compromise NK function in cancer immunity