追踪运动蛋白传递给健康细胞的成分，探索神经系统疾病中发生了什么变化

　　

   

   

图片:Graydon Gonsalvez博士      

科学家们说，在我们细胞骨架上运行着天然通道的马达蛋白，正在搬运着生命所必需的货物，也可能导致疾病。

他们正在努力了解这种高度管制的运输系统正常传递的是什么，这样他们也可以发现在遗传性神经系统疾病中，什么可以传递，什么不能传递，这些疾病会剥夺行走和呼吸的能力。

奥古斯塔大学乔治亚医学院细胞生物学和解剖学系的细胞生物学家格雷顿·b·冈萨尔维兹博士说:“我们正在试图了解这些马达是如何把东西送到它们需要去的地方的。”“我们正试图弄清楚它是如何工作的，以及它附着在什么物质上，因为与动力蛋白相关的物质的突变，无论是动力蛋白的载体还是动力蛋白本身，都与一系列神经疾病有关。”

冈萨尔维斯引用的动力蛋白是一种与脊髓性肌萎缩症等疾病相关的运动蛋白家族。脊髓肌萎缩症是一组遗传性疾病，脊髓中的运动神经元被杀死，影响走路和呼吸等基本功能，也影响进行性遗传神经疾病腓骨肌萎缩症(chart - marie - tooth)。

Gonsalvez是美国国家普通医学科学研究所新拨款190万美元(R35GM145340)的首席研究员，这使他能够专注于这种基本的生物功能，并最终更好地了解这些疾病是如何发生的以及如何进行干预。

Gonsalves称之为“小车”的分子马达将蛋白质(人体的基本构件和生物活动的驱动因素)以及可以制造额外蛋白质的rna运送到正确的位置。

马达在细胞骨架或细胞骨架上的道路上移动，其功能与我们的大骨架非常相似，为细胞塑造形状。他说，这是一个持续的过程，因为马达传递的蛋白质磨损或出于某种原因需要移动。他指出，细胞内的生命可能是一个破坏性的地方。但马达蛋白在发育过程中最忙碌，就像建造一个新家，而不是对现有的房子进行更新。如果动作不正确，发育中的婴儿将无法存活。所有这些活动都建立并维持细胞极性。

回到住宅建筑的类比，基本上细胞极性是指内容位于细胞内，就像房间和物品在家里的位置一样，这使它具有功能。但在细胞中，位置问题要严重得多，因为极性的丧失与生命是不相容的，他说。

“细胞中有不同的区域做特定的事情，蛋白质、rna和囊泡需要进行排序，”他说的战略移动和放置。

Gonsalvez说，虽然这些差异是微妙的，但例如，当一个正常细胞变成癌细胞时，它的极性会因为功能的改变而改变。相反，在身体健康的情况下，甚至随着年龄的增长，极性也不会发生太大的变化。

他说，在这些神经系统疾病的情况下，这些变化都是基因突变，甚至有可能通过诸如CRISPR这样的基因编辑技术来修复。

他说:“所有这些疾病都是功能下降的疾病，缺少了一些微妙的、具有重大影响的东西。”

马达蛋白不是单独工作的，它们有货物适配器，有点像机动拖车，连接在一起，使它们能够携带更多的货物。Gonsalvez说，众所周知，货物适配器的突变也会导致疾病，但目前还没有很多具体的了解。但他认为，一个主要问题是这些货物适配器不能吸引和/或抓住正确的货物，因为突变的结果。

他指出，马达蛋白是单向的，每一种都有特定的方向，在这种情况下，动力蛋白将货物沿着漫长的道路运送到细胞中心，在那里它释放货物，分离，拆除，然后再重复这一切。运动蛋白是另一组运动蛋白，它从细胞中带走物质，但也与疾病有关，包括肌萎缩性侧索硬化症。

要弄清楚发动机蛋白和它们的货物适配器携带的是什么并不是一件容易的事情。首先，这些马达在到达目的地时必须释放它们的货物，因此从设计上看，它们与货物的连接相对较弱，这意味着标准的生化方法分析它们装载的东西是不起作用的，因为它们只会使负载散架。

相反，Gonsalvez和他的研究团队使用了一种生物素连接酶的技术，这种技术将维生素B的小团连接到马达和它附近的任何东西上，比如它所携带的蛋白质。然后他们添加另一种天然蛋白质，链霉亲和素，它能与生物素自然结合，使他们能够净化发动机和货物。接下来，他们使用精确的分析方法，如质谱分析和蛋白质组学，来找出发动机蛋白究竟与什么结合。他们首先使用这种方法来观察果蝇的卵，因为它很容易获得，但现在正在过渡到苍蝇的头部，它实际上充满了神经元和运动蛋白，功能和人类的一样，包括具有在动力蛋白中可能突变的相同氨基酸。

“在这些发动机和它们的货物适配器中有与疾病相关的突变，但为什么它们与疾病相关呢?”Gonsalvez说。“人们认为他们在交通方面存在缺陷。也许疾病是因为它们没有把X, Y, Z转移到它们需要的地方，但我们不知道X, Y, Z是什么。我们不知道缺失的是什么，”他说。

Gonsalvez说，虽然你不能给人类新的动力，至少现在还不能，但如果你能理解X、Y和Z是什么，就有可能通过其他方式输送更多的蛋白质X到需要它的细胞中心。

当“缺失的因素”被识别出来时，测试将需要确保当特定的蛋白质是MIA或它的突变版本被传递时，它真的会导致疾病。“但首先你必须确定货物的身份，这就是我们所做的，”冈萨雷斯在谈到将这些重要的点联系起来时说。

一旦他们知道了正常的内容，他们就可以将其与可能导致的潜在毁灭性神经疾病的内容进行比较，并发现差异。

Gonsalvez说:“我们体内的一切都在不停地运动，而且是通过马达运动的。”他指出，即使是马达蛋白质运动的道路也在移动。当能够分裂的细胞分裂时，比如皮肤细胞会快速分裂以取代我们不断脱落的细胞，这些通道也会被撕裂并重新组装。

他指出，除非有东西要携带，否则马达蛋白是不会移动的，因为这是对宝贵能量的浪费，相反，只有当货物适配器与它们绑定时，马达才会开始工作。到目前为止，在所研究的疾病中，货物适配器是存在的。