脑血管系统的“细胞图谱”将中风与新的免疫细胞联系起来

为了加强对中风和痴呆等不同疾病的研究，研究人员对构成人脑血管的所有细胞及其位置和每个细胞中转录的基因进行了分类。

　　

该图谱描述了40多种以前不为人知的细胞类型，包括一群免疫细胞，它们与大脑血管细胞的通信导致出血性中风的出血。在美国，这种毁灭性的中风占所有中风的10- 15%，主要发生在年轻人当中。出血性中风中约有一半是致命的。

科学家们表示，这些发现将为全球范围内的脑脉管系统新研究奠定基础。

“这项研究给了我们开始开发新疗法的蓝图和目标列表，这些新疗法可能会改变我们治疗许多脑血管疾病的方式，”该研究发表在1月27日的《科学》杂志上，伊森·温克勒博士说，他是加州大学旧金山分校威尔神经科学研究所的神经外科医生和研究助理，也是该研究的主要作者之一。

大脑血管系统的缠结

由神经外科副教授Adib Abla医学博士和神经外科教授Daniel Lim医学博士和Tomasz Nowakowski博士领导的研究小组，分析了动静脉畸形(AVMs)的细胞，大脑中形成不良的动脉缠结，通常是出血性中风的来源。他们将这些脑动静脉畸形与五名已经因癫痫接受脑部手术的志愿者的正常脑血管样本进行了比较。

在神经外科主任Abla进行精密手术时获得的44个AVM组织样本中，有一些是从病人的大脑中取出的，而其他样本则是在开始出血后才取出的。三种不同的组织——正常的、完整的avm和出血的avm——使研究人员能够更全面地了解细胞在不同疾病状态下的正常功能差异。

在与脑血管研究中心的合作中，该团队对超过18万个细胞进行了单细胞mRNA测序，以确定哪些基因在不同的样本中表达，并将基因表达与细胞的位置匹配。加州大学旧金山分校生物信息学研究生、该研究的共同第一作者Chang Kim随后开发了计算机分析，比较了正常细胞和病变细胞的基因表达。

免疫细胞的惊喜

研究结果不仅发现了多种新的细胞类型，还发现了一群免疫细胞，它们似乎与患病动脉中的平滑肌细胞沟通，并削弱它们，从而导致中风。科学家们怀疑免疫系统会被像AVMs这样的畸形激活。但诺瓦科夫斯基说，“没有这项研究，我们就无法确定血液中这种非常特定的细胞群，它们可能是疾病进展的关键驱动因素。”

他补充说，识别出这些特定的免疫细胞完全改变了研究人员对治疗这类血管疾病的看法。如果这些细胞在血液中循环，就有可能通过调节免疫系统来降低中风的风险。

“这打开了巨大的治疗潜力，”诺瓦科夫斯基说。

这种潜力超越了中风。这张地图可以帮助调查任何神经血管疾病，包括最常见的一种:痴呆。

“许多类型的痴呆症，包括阿尔茨海默氏症，似乎都有血管支撑，”Lim说。“我们需要一个这样的地图集来更好地理解血管系统的变化是如何导致认知和记忆的丧失的。”

“这项工作是外科医生、科学家和分子生物学家之间的一次非常美妙的合作，发生在一个可以令人难以置信地获得临床标本的地方，”Lim说。“这就是为什么加州大学旧金山分校的威尔神经科学研究所如此特别。”

Lim补充说，虽然许多机构无法访问所有这些关键资源，但他们将访问这项研究的数据集。诺瓦科夫斯基认为，这些信息将使全世界的研究人员能够以更低的成本对大量患者进行分析，这是了解血管疾病如何运作的唯一途径。

“在细胞和分子水平上了解脑血管疾病将使许多研究人员的工作进入新的方向，”Lim说。

细胞的“周期表”

该小组的研究为人类细胞图谱做出了贡献，这是一项为整个人体创建细胞参考地图的国际努力。

诺瓦科夫斯基把这些地图集称为“细胞类型的周期表”。就像化学元素周期表将元素组织成一个结构，化学家可以根据元素在表中的位置来绘制它们之间的关系一样，人类细胞图谱揭示了细胞在体内的位置以及它们之间的相互作用。

虽然世界各地正在进行大量的工作来生成这些不同器官和组织的地图集，但其中许多只绘制了细胞的地理位置。本研究将正常细胞与异常细胞的比较带到了一个更高的层次，为药物的开发提供了极其精细的指导。

诺瓦科夫斯基说:“我们的研究确实展示了如何利用细胞图谱。”“以我们的‘元素周期表’为参考，我们可以开始研究哪些细胞可能会在疾病中出错，并非常精确地针对这些细胞进行治疗。”

Journal Reference:

1. Ethan A. Winkler, Chang N. Kim, Jayden M. Ross, Joseph H. Garcia, Eugene Gil, Irene Oh, Lindsay Q. Chen, David Wu, Joshua S. Catapano, Kunal Raygor, Kazim Narsinh, Helen Kim, Shantel Weinsheimer, Daniel L. Cooke, Brian P. Walcott, Michael T. Lawton, Nalin Gupta, Berislav V. Zlokovic, Edward F. Chang, Adib A. Abla, Daniel A. Lim, Tomasz J. Nowakowski. A single-cell atlas of the normal and malformed human brain vasculature. Science, 2022; DOI: 10.1126/science.abi7377