突破性研究！DNA复制的动态“许可”

来自北卡罗来纳大学医学院的科学家们的一项新研究阐明了细胞分裂过程中的一个重要过程，在某些情况下，包括癌症，这可能是DNA损伤的来源。

　　

北卡罗来纳大学教堂山分校——北卡罗来纳大学医学院科学家的一项新研究阐明了细胞分裂过程中的一个重要过程，在包括癌症在内的某些情况下，这可能是DNA损伤的来源。

科学家们将他们的发现发表在《Nucleic Acids Research》杂志上，他们设计了一个复杂的实验平台来研究这一过程，称为“起源许可（origin licensing）”。细胞利用这一过程来调节或“许可”细胞分裂时基因组的复制。

研究人员首次揭示了这一过程的动力学。他们特别展示了在基因组DNA的两种基本状态下，这些动态是如何不同的——并在复制过程中带来不同的DNA损伤风险——“常染色质”状态相对松散且对基因活动开放，而“异染色质”状态则更紧密地缠绕以抑制基因活动。

“例如，我们的发现可能有助于解释为什么基因组的某些部分在某些癌细胞的复制过程中相对容易受到DNA损伤，”该研究的资深作者、UNC医学院生物化学和生物物理学教授、UNC莱恩伯格综合癌症中心成员Jean Cook博士说。

起源许可（Origin licensing）发生在细胞复制的初始准备阶段，即G1阶段。它涉及到一组特殊的酶，这些酶附着在染色体中DNA复制起源的不同位置上。酶本质上允许DNA的复制，这样细胞就不会复制它们的基因组多次。

Cook和其他科学家在之前的研究中描述了原产地许可的基本过程，并确定了使其发生的蛋白质。但这项研究首次详细揭示了细胞在准备细胞分裂时，这一过程是如何随着时间的推移而展开的。该研究的第一作者、Cook实验室博士后Liu Mei博士结合静态和延时显微成像技术完成了这一壮举。

Cook说:“Liu Mei博士所做的一切都是极其艰苦细致的，是技术上的绝技。”

作为她的实验平台的初步演示，Liu Mei博士比较了基因组的两种主要状态——常染色质和异染色质——的起源许可过程和装载许可酶。她发现了一个重要的区别。

“本质上，异染色质——更紧密的DNA——与我们在更开放的常染色质中观察到的相比，装载这些许可酶的时间相对较晚，”Liu Mei博士说。

这一发现至少暗示了，在分裂G1期异常缩短的细胞时，细胞基因组中更紧密的DNA可能永远不会被完全许可用于复制，这可能导致复制过程中的大突变，甚至细胞死亡。为了证实这种可能性，研究人员发现，当他们人为地缩短测试细胞的G1期时，与常染色质区域相比，细胞基因组的异染色质区域明显存在更多的复制不足和DNA损伤。

由于不同的原因，包括癌症，细胞G1期可能缩短。因此，该研究表明，“基因组不稳定性”或某些癌症类型发生更多突变的趋势，以及这种不稳定性的基因组位置，可能在一定程度上可以用错误的起源许可来解释。

这项研究还建立了研究人员的实验平台，作为进一步研究起源许可动力学和基因组不稳定性的工具，这些研究可能在某一天产生对抗癌症的新策略。

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杂志

Nucleic Acids Research

The consequences of differential origin licensing dynamics in distinct chromatin environments