提供免疫系统刺激药物的方法可增强癌症免疫治疗

这种靶向方法消除了小鼠体内的肿瘤，副作用最小。

　　

刺激身体的免疫系统来攻击肿瘤是一种很有前途的治疗癌症的方法。科学家们正在研究两种互补的策略来实现这一目标:解除肿瘤对免疫系统的抑制;“踩油门”，或传递分子，启动免疫细胞。

然而，在启动免疫系统时，研究人员必须小心，不要过度刺激它，否则会导致严重的、可能致命的副作用。麻省理工学院的一个研究小组现在开发了一种新方法，将一种叫做IL-12的刺激分子直接输送到肿瘤，避免了免疫刺激药物在全身使用时可能产生的毒性作用。

在一项对老鼠的研究中，这种新疗法与一种fda批准的药物一起使用，可以消除免疫系统的“刹车”，从而消除了许多肿瘤。

il - 12”甚至超越这种特殊情况下,我们真的希望会有一些影响,这是一个策略可以适用于任何这些免疫刺激性药物,”达雷尔·欧文说,谁是Underwood-Prescott教授预约在麻省理工学院的生物工程、材料科学与工程;麻省理工学院科赫综合癌症研究所副主任;也是MGH、麻省理工学院和哈佛大学拉贡研究所的成员。

研究人员已经为他们的策略申请了专利，该技术已被授权给一家初创公司，该公司希望在2022年底前开始临床试验。

化学工程和电气工程的Carbon P. Dubbs教授和科赫研究所的成员，Irvine和Dane Wittrup是这项研究的资深作者，今天发表在《自然生物医学工程》上。麻省理工学院研究生亚什·阿加瓦尔(Yash Agarwal)是该论文的主要作者。

踩油门

随着肿瘤的发展，它们会分泌一些分子，使附近的T细胞和其他免疫细胞失去功能，从而使肿瘤不受控制地生长。被称为检查点封锁抑制剂(checkpoint blockade inhibitors)的药物现在被用来治疗某些类型的癌症，但很多其他类型的癌症对这种治疗有抗药性。检查点封锁抑制剂可以使免疫系统失去这些“刹车”。

结合检查点抑制剂和刺激免疫系统的药物，可能会使癌症免疫疗法对更多的患者有效。细胞因子是人体自然产生的免疫化学物质，是研究人员试图“加速”的一类药物。然而，在临床试验中，这些药物显示出了太多的毒副作用，从流感样症状到器官衰竭。

“如果你把病人浸泡在细胞因子中，他们的全身都会产生反应，你会得到如此强烈的毒副作用，你无法达到你希望在肿瘤中达到的水平，也无法得到你想要的效果，”维特鲁普说。

为了避免这些副作用，Wittrup和Irvine一直在研究以更有针对性的方式传递细胞因子的方法。在2019年的一项研究中，他们表明，他们可以将细胞因子IL-12和IL-2直接传递给肿瘤，方法是将细胞因子附着在胶原结合蛋白上。这种蛋白质会附着在肿瘤中发现的胶原蛋白上，而肿瘤中通常含有大量的胶原蛋白。

这一策略在老鼠的研究中效果很好，但研究人员希望找到一种方法，使细胞因子更强地与肿瘤结合。在他们的新研究中，他们用氢氧化铝取代了胶原蛋白结合蛋白。这种化合物，也被称为明矾，经常被用作疫苗佐剂(一种帮助增强免疫应答的药物)。

阿加瓦尔说:“明矾的一个主要优势是，这些颗粒是微米级的，所以当你将它们注射到人或老鼠体内时，它们会在你注射的地方停留数周，有时会持续数月。”

对抗肿瘤

为了测试这种治疗的有效性，研究人员给小鼠注射了一种与明矾颗粒结合的IL-12或IL-2，并每隔几天给小鼠注射一种名为anti-PD1的检查点封锁抑制剂。

在三种癌症的老鼠模型中，研究人员发现50%到90%的老鼠的肿瘤被消除了。在一个将乳腺癌细胞移植到小鼠体内，然后转移到肺部的模型中，在乳腺癌部位的一次注射也清除了转移性肿瘤，尽管IL-12没有被注射到肺部。

没有检查点阻断抑制剂的al - il -12颗粒也显示出刺激免疫系统对抗肿瘤的能力。

进一步的研究表明，IL-12刺激另一种叫做干扰素的细胞因子的产生，这两种分子共同作用，激活T细胞、树突状细胞和巨噬细胞。这种疗法还能刺激记忆T细胞，使其对肿瘤的再生产生反应。

研究人员还发现，接受IL-12治疗的小鼠没有出现任何系统性注射IL-12时出现的副作用。获得该技术许可的这家初创公司计划首次自行测试Il-12 -明矾颗粒，如果这种疗法被证明是安全的，他们希望测试Il-12与检查点阻断抑制剂联合使用。

研究人员说，这种将分子附着到明矾上的新方法也可以用于输送其他类型的免疫刺激药物。

“这类涉及踩油门的药物在很大程度上还没有成功。我们希望这能为测试这些药物打开大门，”欧文说。

这项研究得到了科赫研究所纳米医学大理石中心的部分资助;MGH、麻省理工学院和哈佛大学的拉贡研究所;以及国家癌症研究所的科赫研究所支持(核心)拨款。