促进大脑辅助细胞中的一个基因可以减缓老年痴呆症进程

　　

在帮助大脑神经元的细胞中增加一个基因的表达，可以保护阿尔茨海默病小鼠模型中的神经元。

这些发现来自于1月10日发表在《自然通讯》上的一项新研究。这种名为Nrf2的基因的高活性，减缓了小鼠认知能力和身体机能的衰退，并减少了它们大脑中粘性蛋白的积累，而这些都是人类这种疾病的关键标志。

这项研究是由威斯康辛大学麦迪逊分校药学院的杰弗里·约翰逊教授和他在苏格兰爱丁堡大学的合作者们领导的。

研究人员此前已经确定Nrf2是帕金森病和肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)的治疗靶点。他们现在正在寻找增加Nrf2活性的方法，作为治疗阿尔茨海默病的一种潜在疗法，这种病几乎没有好的治疗方法，而且无法治愈。

威斯康辛大学麦迪逊分校领导的研究小组发现，在一种叫做星形胶质细胞的支持细胞中增加Nrf2的水平，可以帮助神经元大大减少阿尔茨海默病中心两种紊乱蛋白质的积累。

这些蛋白质，tau蛋白和-淀粉样蛋白，会形成危险的团块，分别被称为缠结和斑块。这些蛋白质的累积会给神经元带来压力，破坏它们的机能，导致神经元死亡和认知能力下降。

过表达Nrf2的小鼠在记忆和物理测试中表现更好。促进Nrf2也逆转了小鼠模型中阿尔茨海默氏症的遗传特征，这表明它具有广泛的正常化作用，而不仅仅是解决tau蛋白和β -淀粉样蛋白团块。

“β -淀粉样蛋白和tau蛋白的减少程度以及基因变化的几乎完全逆转是非常显著的，”约翰逊说。在这项研究之前，他帮助确定了Nrf2通过星形胶质细胞在其他神经退行性疾病中的保护作用。“在阿尔茨海默氏症模型中，超过2300个基因在大脑的一个部分发生变化。几乎所有2300人恢复正常。我惊呆了。我从没想过我们会得到这样的结果。”

Nrf2控制许多基因的表达，这些基因可以保护机体免受氧化应激或炎症等损伤。它在老年痴呆症晚期被激活，但它的激活可能来得太晚，无法保护大脑免受疾病的影响。

为了研究星形胶质细胞中Nrf2的持续激活是如何保护大脑的，约翰逊的实验室培育了小鼠，让它们在神经元周围过度积累β -淀粉样蛋白，以模拟阿尔茨海默病，并在星形胶质细胞中表达大量Nrf2。

与没有促进Nrf2的小鼠相比，那些携带大量Nrf2基因的小鼠大脑中的β -淀粉样蛋白含量几乎少了90%。他们的β -淀粉样蛋白斑块也少得多。

在小鼠和人类身上，阿尔茨海默氏症的一个症状是记忆丧失。在一项经典的记忆测试中，过表达Nrf2的阿尔茨海默氏症模型小鼠的表现也比不表达这种基因的小鼠好得多——几乎和非阿尔茨海默氏症小鼠一样好。此外，Nrf2含量超标的小鼠在一根紧绳状的杆上的导航能力要强得多，这是一种衡量它们平衡和协调能力的指标。

爱丁堡大学的Giles Hardingham和他的团队在积累过多tau蛋白的小鼠身上进行了类似的实验。他们发现，当它们的星形胶质细胞也增加了Nrf2时，牛头重的小鼠保留了约25%的神经元。这些小鼠在大脑皮层神经元中积累的tau蛋白也较少。

“Nrf2过表达在tau蛋白和β -淀粉样蛋白模型中都有非常相似的影响，”Hardingham说。“在这两种情况下，星形胶质细胞中的Nrf2很明显在调节神经病理学。”

研究小组怀疑Nrf2可以提高神经元消化这些蛋白质的能力，从而清除这些蛋白质。这种基因不是在神经元中表达的，而是在附近的支持星形胶质细胞中表达的，它是如何实现这一壮举的，目前还不清楚。此外，Nrf2似乎还提供了一些尚不清楚的额外好处，比如在很大程度上逆转了与疾病相关的大脑基因变化。

虽然Nrf2是抗阿尔茨海默氏症治疗的一个有吸引力的候选药物，但过去已经证明，使用药物很难在大脑中激活它。约翰逊说，下一代的治疗方法，如治疗肽和基因治疗，可能是激活基因的更好方法。

开发有效治疗阿尔茨海默氏症的另一个关键因素是更早地诊断患者。研究人员发现，阿尔茨海默病需要很多年，甚至几十年才能完全发展。尽早治疗病人可能会改善他们的预后。

“目前正在开发的新诊断工具将非常有用，”约翰逊说。