PNAS：追踪大脑神经回路到化疗的“副作用群”

Tim Cope和Nick Housley揭示了化学疗法复杂的感觉和运动副作用背后的神经通路。

　　

严重和持续的残疾往往会损害癌症治疗的救生效益。疼痛和疲劳——以及感觉、运动和认知障碍——是世界范围内广泛用于化疗的铂类药物的主要副作用。

佐治亚理工学院的研究人员的一项新研究在实验室的蒂莫西·c·应对发现的新途径了解为什么这些为癌症病人会使身体状况日益衰弱的疾病发生,科学家们应该关注所有可能的神经过程——包括中枢神经系统而不仅仅是发生在身体中心之外的“感觉神经元的外周退化”。

新发现”Neural circuit mechanisms of sensorimotor disability in cancer treatment”发表在《美国国家科学院学报》(PNAS)可能会影响发展的有效的治疗方法还没有用于恢复病人的正常接收和处理能力感觉输入的癌症治疗。

神经系统的影响

“化疗无疑会对外周神经系统产生负面影响，而外周神经系统通常被认为是癌症治疗过程中神经系统紊乱的罪魁祸首，”豪斯利分享道。然而，他说，神经系统要正常运作，外周神经系统和中枢神经系统都必须合作。

这是通过神经元之间的突触交流来实现的。通过一系列的研究，我们发现中枢神经系统中的这些交流中枢也很容易受到癌症治疗的负面影响。”豪斯利分享了这一发现，并补充道:“如果我们想要修复癌症治疗对神经系统造成的影响，我们必须治疗整个神经系统的许多部位，因为纠正任何一个部位都可能不足以改善人类的功能和生活质量。”

研究团队在研究中解释说:“这些残疾在临床上没有得到缓解，而且在经验上也无法解释，因为研究集中在感觉神经元的外周变性上，而低估了中枢神经系统中神经过程的可能参与。”目前的研究结果表明，中枢神经系统在处理信息的基本特性上存在功能缺陷。”结论是“长期的感觉运动和可能由癌症治疗引起的其他残疾是由周围和中枢神经系统复合的独立神经缺陷造成的。”

感觉运动障碍

研究小组指出，癌症幸存者“将感觉运动障碍列为化疗最令人痛苦的长期后果之一。”步态、平衡和熟练动作障碍通常被认为是外周感觉神经元的化学毒性损伤，而没有考虑将感觉信息转化为运动的神经回路所起的决定性作用。”他补充说，这种忽视“妨碍了充分的、机制上的理解，并导致没有有效的治疗来逆转化疗导致的残疾。”

Cope说，该团队解决了这一遗漏，“通过结合使用电生理学、行为学和建模来研究体内脊柱感觉运动回路的运作”，在“慢性奥沙利铂(化疗)诱发的神经病变:cOIN”的啮齿动物模型中。

关键的顺序事件被研究在“本体感觉”信息的编码(想想动觉:身体感知自身位置、运动和动作的能力)和它的电路转换成运动神经元产生的突触电位。

在“硬币”大鼠中，该团队注意到多种本体感觉神经元表现出有缺陷的放电，降低了拉伸时肌肉机械反应的准确感觉表征，他补充说，“由于脊髓内存在缺陷的机制，在将本体感觉信号转化为突触电位的过程中，准确性进一步下降。”

联合表达，独立缺陷

Cope和Housley报告说:“这些连续的、外周的和中央的缺陷混合在一起，导致感觉运动回路功能崩溃，这在预测本体感引导的运动行为中产生了重大错误。”“我们的结论是，癌症治疗引起的感觉运动障碍是由感觉运动回路的外周和中心元件的独立缺陷的联合表达引起的。”

“这些发现对科学领域和癌症治疗的神经后果的临床管理有广泛的影响，”豪斯利说。“作为一名临床医生和科学家，我可以想象联合开发定量临床试验的迫切需要，这种试验有能力确定患者神经系统的哪些部分受到癌症治疗的影响。”

豪斯利还说，在治疗过程中监测不同部位神经功能的能力“将为我们优化治疗提供一个生物标记。例如，最大化抗肿瘤作用，同时最小化副作用，”他补充说，随着我们进入下一代癌症治疗，“能够客观监测神经系统特定方面的临床测试对于检测脱靶效应的存在将非常重要。”