焦虑和创伤后应激障碍与大脑灰质髓鞘增多有关

科学家已经在焦虑的大鼠和患有PTSD的退伍军人身上证明，急性应激与大脑中与记忆和情绪相关区域的轴突髓鞘化增加有关。大脑灰质中的这些区域通常只有轻微的髓鞘。由于髓鞘加速了大脑中的通讯，髓鞘形成的增加可能会使某些神经回路对创伤记忆产生高反应。

　　

加利福尼亚大学的科学家们报告的伯克利分校和加州大学旧金山分校),提供一个可能的解释为什么有些人有弹性和其他脆弱的创伤型压力,和各种症状——回避行为,焦虑和恐惧,例如——引发的内存这样的压力。

如果像研究人员猜想的那样，极端创伤会导致髓鞘形成的增加，那么这一发现可能会导致治疗——药物或行为干预——来阻止或逆转髓鞘的产生，并减轻极端创伤的后遗症。

髓磷脂是包裹在神经元轴突上的一层脂肪物质和蛋白质——本质上，它是包裹在大脑线路周围的绝缘体——以促进信号的远距离传输，从而促进大脑远处区域之间的通信。大脑的内部区域看起来是白色的——实际上，它们被称为“白质”——因为髓鞘包裹着那里的许多大束轴突。

但新的研究发现，所谓的“灰质”中轴突的髓鞘化增加，而灰质是大多数神经元的细胞体所在的地方，而且大部分连接都没有与髓鞘绝缘。额外的髓鞘形成主要发生在与记忆相关的区域。

旧金山退伍军人医疗中心(San Francisco Veterans Affairs Medical Center)的研究人员对38名退伍军人(一半患有PTSD，一半没有)进行了脑部核磁共振扫描，发现患有PTSD的退伍军人大脑灰质中髓鞘形成的数量比没有患PTSD的退伍军人的大脑中髓鞘形成的数量增加。

与此同时，加州大学伯克利分校的同事们发现，成年大鼠在遭受急性应激事件后，灰质的髓鞘形成也有类似的增加。虽然不是所有的小鼠都表现出压力的长期影响——就像不是所有的创伤退伍军人都会患上创伤后应激障碍(PTSD)一样——但那些确实表现出应激症状的小鼠大脑特定区域的髓鞘形成增加，这与加州大学旧金山分校的医生在患有PTSD的退伍军人身上发现的情况相同。

例如，患有创伤后应激障碍(PTSD)的退伍军人和表现出逃避行为的压力大鼠，都在海马体中增加了髓鞘形成，而海马体通常被认为是记忆的中心。那些表现出恐惧反应的人，其杏仁核的髓鞘形成增加了，这在我们对强烈情绪(如恐惧或快乐)的反应中起着关键作用。那些患有焦虑症的人，其齿状回的髓鞘形成增加，而这一区域对学习和记忆至关重要。

旧金山退伍军人管理局创伤后应激障碍(PTSD)诊所和压力与健康研究项目主任、资深作者Thomas Neylan博士说:“对我来说，这些在小鼠和患有创伤后应激障碍的退伍军人群体中的研究结合起来，真的很令人兴奋。”“至少在我们开发新的治疗方法时，这是另一个值得思考的机制。如果我们看到成人大脑中形成髓磷脂的持久能力，也许治疗将有助于扭转这种情况。这就是我们下一步想要实现的目标。”

人和小鼠对压力的反应各不相同

这些症状和髓鞘形成区域之间的关联之所以被发现，是因为加州大学伯克利分校的研究人员对这些小鼠进行了十多项测试，以评估它们对急性应激的特定行为反应。

资深作者Daniela Kaufer，加州大学伯克利分校综合生物学教授说:“我们知道人类有很多个体差异，但小鼠的基因是相同的，所以你认为当你让它们面对压力时，你会得到相同的反应。”但人们的反应千差万别。他们可以分成不同的群体，有些人适应力很强，有些人则很脆弱。脆弱的动物表现出不同的脆弱方式:一些表现出逃避行为，一些表现出恐惧学习问题，还有一些表现出夸张的惊吓反应。”

内兰说，创伤后应激障碍患者也有类似的个性。新的研究表明，特定的症状与大脑的哪些区域正在被髓鞘化有关。

“不同的PTSD患者有很多异质性;它不是万能的。每一个创伤后应激障碍患者通常都有不同的症状，”Neylan说，他是加州大学旧金山分校威尔神经科学研究所精神病学的驻院教授。“有些人非常回避。有些人非常亢奋。我们的想法是，如果你能证明这些不同的症状群有不同的神经回路，这实际上可能会让我们更接近亚型，在某种程度上，我们可以在治疗中更有针对性。”

研究人员于2021年12月在《转化精神病学》(Translational Psychiatry)杂志上发表了他们的研究结果。他们表明，压力会产生更多的大脑胶质细胞，称为少突胶质细胞，这种细胞包裹在神经元的轴突上，并产生髓磷脂。这些新的少突胶质细胞产生的髓磷脂增加可能会影响神经元之间连接的速度，使一些连接变得异常敏感。

Neylan说:“在大脑皮层的灰质中，大多数树突和轴突——神经元的突起，帮助与其他神经元建立通信——可以形成数千个连接，其中大多数是没有髓鞘的。”“但是如果经验让你开始躺下髓加强某些连接,假设你的快速响应能力可怕的刺激,可以加速电路,但是你失去的更广泛的适应灵活性通常将主要与无髓鞘的轴突和树突。患有创伤后应激障碍(PTSD)的人变得几乎像一个单音符音乐家——他们真的知道如何应对恐惧。但这种对恐惧的增强、快速反应可能会降低他们对非恐惧类型行为的适应性灵活性。”

急性应激会刺激少突胶质细胞

2014年，考弗和她在加州大学伯克利分校的同事们发现，受到急性压力的小鼠在大脑灰质中产生了更多的少突胶质细胞——特别是在海马体中。她提出，这导致轴突的髓鞘形成增加，可能会干扰信号在大脑灰质不同区域(如海马体和杏仁体)之间传播的速度。这项新研究支持了这一理论。

内兰对2014年的发现很感兴趣，并联系了考弗，从那以后他们就一直在合作。几年前，内兰与加州大学旧金山分校放射学教授琳达·赵(Linda Chao)合作，对38名经历过严重创伤的退伍军人的大脑进行了扫描，这些退伍军人中有些人患有创伤后应激障碍(PTSD)，有些人没有。琳达发明了一种成像大脑灰质髓磷脂的方法。

当时，科学家们在寻找与大脑疾病相关的髓鞘形成变化时，主要集中在大脑皮层的白质上，而白质主要是髓鞘形成的。例如，在多发性硬化症中，自身免疫攻击破坏了白质中的髓磷脂。考弗可能是第一个发现与疾病相关的灰质中髓鞘形成增加的证据的人。

Chao和Neylan确实发现患有创伤后应激障碍的退伍军人的灰质中神经元的髓鞘形成有所增加，但在没有创伤后应激障碍的退伍军人中没有发现。症状越严重，髓鞘形成越严重。

这使得考弗和第一作者金伯利·朗(现在是加州大学旧金山分校的博士后)想看看他们是否也能在小鼠急性创伤后发现灰质中髓磷脂的增加。在他们专注于单个大鼠PTSD的特定症状后，他们发现症状与灰质特定区域的髓鞘形成之间存在关联。

赵小兰随后重新分析了她早期的38名退伍军人的大脑扫描图，发现了同样的相关性:特定的症状与灰质的一个区域的髓鞘形成有关，而其他区域则没有。

然后，Long和Kaufer使用了一种病毒基因疗法来加速一种名为olig1的转录因子，这种转录因子可以从灰质中的干细胞中增加少突胶质细胞的生成。当Long将病毒注射到小鼠的齿状回时，研究人员发现，即使在没有任何压力的情况下，少突胶质细胞的数量也会增加，并产生回避症状。

“下一个问题是，‘如果我改变了少突胶质细胞的形成，我是否会改变行为?’”考芙说。这个问题的答案就在这张纸上，答案是肯定的。现在，要真正理解这一点还有很多工作要做。”

Neylan, Chao和Kaufer正在合作进行进一步的研究，包括寻找死亡的创伤后应激障碍患者大脑中髓磷脂的增加，改善大脑中髓磷脂的功能磁共振成像，调查慢性应激对小鼠大脑连接的影响，并使用新的高分辨率成像来研究灰质中的髓鞘沉积。

Journal Reference:

1. Kimberly L. P. Long, Linda L. Chao, Yurika Kazama, Anjile An, Kelsey Y. Hu, Lior Peretz, Dyana C. Y. Muller, Vivian D. Roan, Rhea Misra, Claire E. Toth, Jocelyn M. Breton, William Casazza, Sara Mostafavi, Bertrand R. Huber, Steven H. Woodward, Thomas C. Neylan, Daniela Kaufer. Regional gray matter oligodendrocyte- and myelin-related measures are associated with differential susceptibility to stress-induced behavior in rats and humans. Translational Psychiatry, 2021; 11 (1) DOI: 10.1038/s41398-021-01745-5