我院王永辉团队与华东理工大学黄瑾团队联合在RORγt/DHODH双靶点抑制剂方面取得进展

　　

       近日，复旦大学药学院药物化学系王永辉研究员团队与华东理工大学药学院黄瑾教授团队合作，在药物化学领域权威期刊Journal of Medicinal Chemistry上发表了题为“Discovery of Orally Available Retinoic Acid Receptor-Related Orphan Receptor γ-t/Dihydroorotate Dehydrogenase Dual Inhibitors for the Treatment of Refractory Inflammatory Bowel Disease”的研究论文，并入选期刊封面文章。该论文提出RORγt/DHODH双靶点抑制剂的炎性肠病（inflammatory bowel disease, IBD)治疗新策略，发现一类具有四氢苯并噻唑母核的RORγt/DHODH双靶点抑制剂，在体内外模型中显示出良好的抗炎性肠病活性。

RORγt/DHODH双靶点抑制剂研究概览

       炎性肠病（IBD）是由免疫异常介导的病因复杂、易复发的消化道慢性疾病。近年来，IBD发病率和流行率在发展中国家快速攀升，治疗后的高复发及严重的并发症给IBD的临床治疗带来了巨大挑战。针对IBD患者免疫系统异常这一关键病理特征，开发多靶点药物实现对多个生物学靶标共同调节，影响多种炎性细胞因子以恢复体内的生理平衡并产生足够的疗效，可成为IBD临床治疗的新策略。视黄酸受体相关孤儿受体γt（retinoic acid receptor-related orphan receptor gt, RORγt）属于配体依赖的核受体超家族，对Th17细胞的分化以及促炎性细胞因子IL-17的产生起到关键作用。二氢乳清酸脱氢酶（dihydroorotate dehydrogenase, DHODH）是定位于线粒体内膜的黄素依赖酶，是催化嘧啶核苷酸从头合成途径的关键酶。通过抑制DHODH，可减少活化的淋巴细胞中嘧啶核苷酸的量，进而诱导细胞凋亡，减少促炎性细胞因子IL-17和IFN-γ等的生成。在临床上，RORγt和DHODH均是治疗自身免疫性疾病的（潜在）药物作用靶标。

       本研究首先对RORγt抑制剂和DHODH抑制剂联合用药治疗炎性肠病的药效进行验证，发现联合用药具有协同治疗效果。随后设计合成一系列新型RORγt/DHODH双靶点抑制剂，发现其不仅可以减少Th17细胞的分化，还可以减少T细胞的扩增和活化，使两个靶点协同起效，发挥抗炎作用。优选抑制剂14d具有较好的体外代谢稳定性和小鼠体内药代动力学性质，在DSS-诱导的急性结肠炎小鼠模型中显示出一定的药效。该研究成果首次证明了RORγt/DHODH双靶点抑制剂具有潜在治疗炎性肠病的临床应用价值，为IBD治疗药物的研发提供了新思路。

       复旦大学药学院药物化学系2019级博士生陈纪安、华东理工大学药学院研究生马辉和刘泽慧为本文的共同第一作者；复旦大学药学院王永辉研究员、谢琼副教授和华东理工大学黄瑾教授为本文的共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金、上海市自然科学基金和药学院原创科研个性化支持项目等的资助。

       原文链接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.1c01746

王永辉课题组介绍

       复旦大学药学院药物化学系王永辉研究员课题组现有校特聘研究员1名，副教授2名，在读博士生4名、硕士生4名。主要研究方向为自身免疫与肿瘤免疫小分子药物的发现与研究。课题组先后承担国家科技重大专项、国家自然科学基金面上项目、上海市科委生物医药领域科技支撑项目、上海市自然科学基金等科研项目20余项。近5年在J Med Chem, Eur J Med Chem, J Org Chem, ACS Med Chem Lett等学术期刊发表SCI论文20余篇；申请中国专利13项（已获4项授权），2项国际PCT专利申请进入美国、日本、欧洲（已获5项国际专利授权）。