《Cell Stem Cell》转变范式的新突破！唐氏综合症可能是一种衰老疾病

额外的染色体改变了神经祖细胞整个基因组的染色体构象和DNA可达性，破坏了基因转录和细胞功能，就像细胞衰老一样。

　　

   

   

具有典型数目染色体的神经祖细胞在培养过程中向外迁移(上)。左下角的培养物显示了未经处理的21三体细胞。右下角的是经过抗衰老药物治疗的细胞，它们恢复了细胞的迁移。

来源:麻省理工学院的阿兰娜唐氏综合症中心

一项新的研究显示，在唐氏综合症中，21号染色体的第三个拷贝会导致整个基因组的3D结构在发育中的大脑的一个关键细胞类型中进行重组。由此导致的基因转录和细胞功能的中断与细胞衰老中的现象非常相似，领导这项研究的科学家发现，他们可以在细胞培养中使用抗衰老药物来纠正这种全局变化。

加利福尼亚大学圣地亚哥分校的新助理教授Hiruy Meharena在麻省理工学院的阿兰娜唐氏综合征中心担任高级Alana Fellow，他说，这项发表在《Cell Stem Cell》上的研究，建立了衰老作为潜在治疗唐氏综合症的机制。

Meharena说:“存在一种细胞类型的特意基因组破坏，与基因剂量反应无关。这与在衰老过程中观察到的现象非常相似。这表明，21号染色体第三拷贝在发育中的大脑中引起的过度衰老可能是唐氏综合症中出现神经发育异常的关键原因。”

该研究的资深作者Li-Huei Tsai说，该研究发现神经前体细胞（NPCs）具有衰老特征，这一发现在大脑中发展为包括神经元在内的主要细胞，这一点是显著的和新颖的，但该研究小组在阐明染色体数目异常影响的潜在机制方面所做的大量工作证实了这一点，或者说，在细胞核内的非球形。

“这项研究说明了对神经障碍的潜在机制提出根本性问题的重要性，”Tsai教授说。“我们开始这项工作时并没有期望将衰老视为唐氏综合症的转化相关特征，但数据是在询问额外染色体的存在如何在发育过程中影响所有细胞染色体的结构时得出的。”

全基因组的变化

Meharena和合著者花了数年时间来测量人类细胞培养之间的差异，这些差异仅在于它们是否拥有21号染色体的第三个副本。从志愿者身上提取的干细胞被培养成NPCs。在干细胞和NPCs中，研究小组检查了3D染色体结构，DNA结构和相互作用的几个指标，基因可达性和转录，以及基因表达。他们还观察了基因表达差异对这些发育细胞重要功能的影响，比如它们在3D脑组织培养中增殖和迁移的情况。干细胞没有特别的不同，但NPCs受到21号染色体第三拷贝的显著影响。

总的来说，在NPCs中出现的图像是，第三个副本的存在导致所有其他染色体向内挤压，就像在拥挤的电梯中，当一个人挤进来时，人们必须缩小自己的立足点。这种“染色体内向”的主要影响，在这项研究中被精确量化，是每条染色体内的遗传相互作用更多，而它们之间的相互作用更少。这些细胞核内DNA构象的变化和差异导致了基因转录和表达方式的改变，导致了影响大脑发育的细胞功能的重要差异。

衰老

Meharena说，在这些数据出现的前几年，基因组变化的全部意义并不明显，但后来他读到一篇论文，显示了在衰老细胞中非常相似的基因组重排和转录改变。

在证实唐氏综合症细胞确实具有类似的转录差异特征后，研究小组决定测试清除衰老细胞的药物是否能消除这种影响。他们测试了两种药物的组合:达沙替尼和槲皮素。这些药物不仅改善了基因的可获得性和转录，而且还改善了细胞的迁移和增殖。

也就是说，这些药物有非常明显的副作用——达沙替尼只在其他治疗方法做得不够的情况下才给癌症患者使用——所以它们不适合尝试干预唐氏综合症患者的大脑发育，Meharena说。相反，这项研究的结果可能会激发人们寻找具有更安全的抗衰老药物。

衰老是细胞的应激反应。与此同时，前麻省理工学院生物学教授Angelika Amon多年的研究表明，非整倍体是细胞相当大的压力来源。Angelika Amon与Tsai共同主管了阿兰娜唐氏综合症中心。

新发现提出的一个问题是，唐氏综合症NPCs的类似衰老的特性是否确实是由非整倍体诱导应激的结果，如果是这样，那应激到底是什么。

该发现的另一个含义是，脑细胞的过度衰老可能会影响唐氏综合症患者的晚年生活。在唐氏综合症人群中，老年痴呆症的风险比一般人群要高得多。据信，这在很大程度上是因为一个关键的阿尔茨海默病风险基因APP位于21号染色体上，但新发现的衰老倾向也可能加速阿尔茨海默病的发展。

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杂志

Cell Stem Cell

Down Syndrome Induced Senescence Disrupts the Nuclear Architecture of Neural Progenitors