《PNAS》危险基因如何改变神经保护机制？

研究人员发现，与患阿尔茨海默病风险相关的基因变异会扰乱大脑抵御这种疾病的自然保护机制。

　　

大脑对阿尔茨海默病有一种天然的保护机制，贝勒医学院、德克萨斯儿童医院和合作机构的研究人员发现，与患病风险相关的基因变异扰乱了这种保护机制，从而导致神经退化。研究人员还在一个果蝇模型上显示，一种名为ABCA1激动剂的化学物质可以恢复大脑保护机制的某些改变。

该团队揭示了支持活性氧(ROS)的证据，活性氧是细胞代谢的自然副产品，与炎症和其他过程有关，是导致神经保护机制破坏的关键因素。此外，研究人员还发现，在动物模型中，ROS和淀粉样蛋白(阿尔茨海默氏症患者大脑中发现的斑块的主要成分)一起加速了疾病的发展。

总之，这些发现为阿尔茨海默病的发展提供了新的机制，支持了在遗传和其他细胞水平上的多种改变结合起来诱发这种疾病的观点。这项研究发表在《PNAS》上。

当神经元面临高水平的活性氧时，神经保护机制就开始发挥作用，活性氧刺激神经元产生丰富的脂质。ROS水平随着年龄增长、不同形式的压力或遗传因素而增加。活性氧和脂质的结合产生过氧化脂质，从而恶化细胞健康。神经元试图通过分泌这些脂质来避免损伤，而载脂蛋白，运输脂质的蛋白质，将脂质带到神经胶质细胞。胶质细胞将脂质储存在脂滴中，将它们与环境隔离，从而防止它们损伤神经元。

先前研究表明，两种脑细胞类型，神经元和胶质细胞，共同防止神经退行性变。

在之前的研究中，研究人员将神经保护机制与阿尔茨海默病的最强遗传风险因素——载脂蛋白APOE4联系起来。

贝勒大学分子和人类遗传学特级服务教授Hugo Bellen说：“我们发现，APOE4实际上无法将脂质转移到神经胶质细胞，而APOE的另外两种形式，APOE2和APOE3却能有效地进行转移。有了APOE4，胶质细胞中的脂滴积累就会大大减少，保护机制就会崩溃。这种APOE4在功能上的根本差异可能会让人更容易受到ROS的伤害，ROS随着年龄的增长而增加。”

“在目前的工作中，我们想要确定对脂滴形成至关重要的基因，特别是那些将脂质从神经元输出和将脂质导入神经胶质所需的基因。”“我们观察了在神经元中与APOE相互作用的基因，以将脂质排出，也在神经胶质中使脂质进入。我们对此感兴趣的一个原因是，人类研究表明，涉及脂质输入和输出的基因与阿尔茨海默氏症和其他相关疾病有关。”

该团队在果蝇模型上研究了这些阿尔茨海默病风险基因的作用，每次只研究一个基因。该模型可以让他们在有或没有ROS的情况下，观察到在神经元或神经胶质细胞中敲除特定基因对脂滴形成和神经变性的影响。

第一作者Matthew Moulton博士说：“在存在ROS的所有病例中，我们看到了液滴的丢失，我们也看到了神经退行性变，再次证明了胶质细胞液滴形成的干扰会导致神经元损伤。”

通过这种方法，该团队证明了全基因组测序研究中与阿尔茨海默病风险相关的几个基因扰乱了神经保护脂滴的形成，这提供了一种机制，可以解释与这些基因相关的风险。

此外，在果蝇模型中，Moulton和他的同事测试了ABCA1激动剂是否能使果蝇模型中的APOE4介导胶质细胞中脂滴的形成。此前，ABCA1激动剂被证明能恢复APOE4转移脂质的能力。ABCA1激动剂恢复了APOE4果蝇模型中胶质脂滴的形成，突出了一种潜在的治疗途径，以防止ROS诱导的神经毒性，”德克萨斯州儿童神经病学研究所Jan和Dan Duncan神经遗传学主席Bellen说。

研究人员还研究了ROS是否会加剧淀粉样蛋白对疾病的影响。Moulton说:“我们观察到，ROS和淀粉样蛋白β一起增加了果蝇神经元的死亡，并在小鼠模型中导致更大、更多的富含淀粉样蛋白β的斑块，这表明，确实，ROS和淀粉样蛋白β可以相互作用，并可能影响疾病的进展。”

“随着我们年龄的增长，大脑中的ROS会增加。如果另外有突变破坏了液滴的路径，那么神经元就会对脂滴的积累变得敏感，这就为神经退化铺平了道路，”Bellen说。“我们的研究结果支持进一步研究降低大脑中ROS水平的可行方法，将其作为减少ROS对神经退化的关键作用的策略。”

---

---

杂志

美国国家科学院院刊

DOI

10.1073/pnas.2112095118