基因治疗先驱押注“更大基因片段”的体内基因治疗？

　　

插入大片段?基因治疗的先驱者们将赌注押在了体内基因治疗上，并有望在明年提交首个临床应用。

 

Jim Wilson的另一家基因编辑公司iCURE最近完成了5000万美元的A轮融资，正式走出了隐藏模式。此前，该公司成立了基因治疗生物技术公司G2 Bio Companies，这是一家提供罕见疾病服务的非营利组织。本轮融资由知名生命科学投资机构Versant和奥博资本（Aobo Capital）牵头。

iCURE已获得Wilson的实验室授权的13条管线，其中几条采用基因插入和替换的方法，将有缺陷的基因替换为健康的基因，并对患者进行基因编辑，这可能一次解决数百个突变。

同日，iCURE还宣布与生物技术公司Precision BioSciences(以下简称“Precision Bio”，纳斯达克代码:DTIL)合作，使用后者的ARCUS基因组编辑平台开发异基因CAR-T和体内基因治疗。

“创建iCURE的目的是专注于有重大未满足需求的遗传疾病。在评估了不同的基因编辑技术和平台后，我们相信使用ARCUS平台将很快将几种候选药物引入临床。”iCURE首席执行官Joseph Truitt说。

 

Joseph Truitt，iCURE的CEO

 

要准确地将大片段基因插入基因组是比较困难的。iCURE将如何克服它?

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更适合新生儿治疗?

 

iCURE来源于拉丁语“liver”的“iecur”，“我们在单词后面加了一个e，意思是治愈。”该公司首席执行官Joseph Truitt说。自iCURE成立以来，Truitt被聘为首席执行官。在此之前，他在Achillion Pharmaceuticals(被Alex Brother收购)工作了11年，并担任首席执行官。

宾夕法尼亚大学和Wilson共同持有iCURE的股份。根据iCURE和宾夕法尼亚大学的协议，Wilson实验室将对iCURE选择的管道进行临床前研究和制造，以及毒理学实验。进入新药申请阶段后，iCURE将接手进行临床开发。如果获得批准，将继续进行。商业化。

Precision Bio还收购了iCURE的股份。如果iCURE使用ARCUS开发的产品进入市场，前者也将获得阶段性付款和销售费用。该公司业务开发总监Cindy Atwell对合作表示满意，“iCURE临床试验结果也将为使用ARCUS的治疗提供技术验证。”目前公司正在与礼来公司进行内部研究，进行基因敲除试验。

据Truitt说，iCURE是Versant董事总经理Tom Woiwode和Wilson两年前非正式会晤的结果。Versant是Passage Bio的原始投资者之一，而Passage Bio是Wilson创立的一家现已上市的基因治疗公司。Versant还投资了CRISPR Therapeutics和Graphite Bio等公司。

在过去的许多年里，Wilson一直在进行基因编辑方面的研究，特别关注基因治疗不起作用的新生儿疾病。在其中的一项研究中，Wilson说基因插入最适合作为新生儿治疗。“新生儿的肝细胞分裂迅速，这是基因编辑治疗所必需的，而成人的肝细胞分裂相对缓慢，”Truitt解释说。

通过这种方式，Wilson进行了家族性高胆固醇血症和鸟氨酸转氨基甲酰基酶缺乏的研究。他的动物数据令Woiwode兴奋不已，这促使Versant联系了另一位投资Passage Bio OrbiMed的投资者。他们共同推动了iCURE的建立。

该公司已经获得了Wilson实验室许可的13个管道，其中几个是使用基因插入治疗罕见肝脏疾病，并已从Precision Bio获得了用于4个肝脏适应症的ARCUS许可。作为交换，iCURE将推动Precision Bio的PCSK9疗法进入家族性高胆固醇血症的第一阶段测试。

“敲入”基因的最大挑战是目标细胞需要分裂。“但这对这些项目来说不是问题，因为目标人群是患有代谢疾病的新生儿。”Wilson说。

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明年提交第一个临床申请

事实上，Wilson和Precision Bio已经合作了。

在过去的5年里，Wilson和他的团队一直在研究在体内切割肝细胞基因组，然后插入正常基因的机制。自20世纪80年代末在实验室做博士后以来，Wilson一直认为肝脏是基因治疗的一个重要靶点。“因为许多疾病的根源都在肝脏。”Wilson曾经说过。

Wilson和他的团队尝试了包括CRISPR在内的多种基因编辑工具，但收效甚微，直到他们使用了Precision Bio的技术。这家总部位于北卡罗来纳州的生物技术公司开发了一个名为ARCUS的平台。

ARCUS是一个独特的、专有的、多功能的基因组编辑平台。它的属性包括特异性和执行各种有效编辑(敲入、敲出和修复)以实现一系列治疗性编辑的能力。该平台基于一种名为I-CreI的天然基因组编辑酶，这种酶从衣藻进化而来，是一种可以对细胞DNA进行高强度和特异性切割的归巢内切酶。

归巢内切酶是一种非常罕见的内切酶，它们能识别的DNA序列比传统的限制性内切酶大。与基因编辑研究中的其他酶相比，I-CreI酶只有364个氨基酸，可用于插入、删除或编辑DNA。这也意味着I-CreI酶更容易通过AAV传递。

2018年，Wilson与Precision Bio合作，利用后者的ARCUS平台开发了一个体内基因编辑平台。同年，发表在《 Nature Biotechnology》杂志上的一篇文章表明，ARCUS可以敲除猴子体内的胆固醇调节基因PCSK9。今年2月，Wilson发表了一篇Molecular Therapy的论文，描述了三年的数据，PCSK9蛋白下降了85%，低密度脂蛋白胆固醇水平下降了56%。同样值得注意的是，一次性治疗继续被证明是安全的，没有不良反应的报告。

这为iCURE与Precision Bio的合作奠定了基础。这家初创公司将使用ARCUS敲入健康基因或基因插入。

双方都希望提交一份申请，在2022年初开始对家族性高胆固醇血症候选人进行临床试验。同时，iCURE还将从宾夕法尼亚大学选择指标。Truitt说:“该公司关注的两种疾病是苯丙酮尿症和鸟氨酸转甲酰基酶缺乏。另外两名将在未来选出。”

该技术的交付工具也使用了AAV。上周，由于AAV基因疗法的毒性和安全性问题，FDA顾问委员会召开了一次会议，就该疗法的动物和人体试验提出了建议。

在为期两天的会议中，Wilson参加了两次会议，并表示会议的结果不会影响iCURE。“就与iCURE的合作而言，我在委员会听到的消息不会影响临床前计划，”Wilson说。

据悉，这轮资金将支持该公司到2023年初，其中很大一部分将用于制造业。Truitt还坦率地表示，与Wilson的合作使iCURE远远领先于大多数初创企业的首轮融资。

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