新型小分子能有效减轻脑和神经胶质细胞的神经炎症

在一项临床前研究中，他们的小分子药物SRI-42127可以有效地减弱神经炎症的触发因素。这些在神经胶质细胞培养和小鼠中的实验现在为在急性和慢性神经损伤模型中测试SRI-42127打开了大门。

　　

在发表在《神经胶质》杂志上的一项临床前研究中，Peter King博士和Burt Nabors博士表明，他们的小分子药物SRI-42127可以有效地减弱神经炎症的触发因素。这些胶质细胞培养和小鼠实验为在急性和慢性神经损伤模型中测试SRI-42127打开了大门。

胶质细胞是中枢神经系统(CNS)的非神经元细胞，帮助支持和保护神经元。其中一种类型，小胶质细胞，是对损伤或感染作出反应的大脑巨噬细胞。“小胶质细胞和星形胶质细胞是中枢神经系统的关键细胞，当它们被激活时，会分泌有毒的炎症介质，包括细胞因子和趋化因子，从而驱动神经炎症，”King和Nabors说。

King和Nabors都是阿拉巴马大学伯明翰分校神经学系的教授，他们合作了25年，研究引发神经炎症的机制，以及神经炎症在神经损伤、退行性疾病和癌症中的作用。他们说，目前的这项研究建立在他们之前的发现的基础上，小胶质细胞和星形胶质细胞依赖于一种叫做HuR的关键rna结合蛋白，它保护编码炎症介质的信使rna不被降解，并促进它们转化为蛋白质。

当大脑或脊柱中激活的小胶质细胞和星形胶质细胞分泌细胞因子和趋化因子如il - 1β、IL-6、TNF-α、iNOS、CXCL1和CCL2时，就会发生神经炎症。这些促炎信号蛋白的信使rna含有丰富的腺嘌呤和尿苷元素，或AREs，控制它们的表达。

King、Nabors和UAB的同事之前已经证明，HuR，一种与AREs结合的RNA调节蛋白，在调节炎症细胞因子的产生中起着主要的积极作用，使其成为神经炎症的主要控制点。

HuR通常集中在胶质细胞的核中。然而，当胶质细胞被激活时，HuR易位出核进入细胞质，在那里它可以促进神经炎症细胞因子和趋化因子的产生。

在之前的工作中，UAB的研究人员表明，在急性中枢神经系统疾病、脊柱损伤和中风中，HuR易位于星形胶质细胞的核外。他们还表明，在慢性中枢神经系统疾病ALS(或肌萎缩性侧索硬化症)中，它易位于小胶质细胞的核外。

重要的是，HuR单体不能通过核膜，而核膜是细胞核和细胞质之间的调节膜屏障。只有HuR二聚体——由两个单独的HuR分子耦合而成——能够从细胞核转移到细胞质。这一发现使得位于阿拉巴马州伯明翰市的南方研究公司和UAB能够利用高通量筛选技术进行合作研究，以识别抑制HuR二聚体的小分子药物SRI-42127。

在目前的研究中，King, Nabors, Natalia Filippova博士和UAB的同事测试了SRI-42127的生物学相关性，使用脂多糖，或LPS，激活胶质细胞来启动炎症级联。UAB的研究人员发现，在组织培养和小鼠中，SRI-42127治疗抑制了脂多糖激活的胶质细胞中HuR从细胞核到细胞质的转移。SRI-42127还显著降低促炎介质的产生，包括细胞因子il - 1β、IL-6、TNF-α和iNOS，以及趋化因子CXCL1和CCL2。

此外，SRI-42127抑制小鼠大脑小胶质细胞的激活，并减弱免疫细胞中性粒细胞和单核细胞从血脑屏障外进入中枢神经系统的招募。中性粒细胞和单核细胞的进入会加剧大脑或脊髓的炎症。综上所述，SRI-42127穿透血脑屏障，迅速抑制神经炎症反应。

“我们的发现，”King和Nabors说，“强调了HuR在促进神经胶质激活方面的关键作用，以及SRI-42127和其他HuR抑制剂治疗由这种激活引起的神经系统疾病的潜力。”

在与UAB文理学院心理学系副教授Robert Sorge博士合作的未发表的研究中，King和Nabors发现了SRI-42127在减少神经性疼痛方面的潜在有益作用，神经性疼痛是由小胶质细胞诱发的神经炎症引发的。“这将是一种非阿片类药物治疗疼痛的方法，”他们说。

未来任何潜在的临床治疗都需要技巧。

“中枢神经系统疾病中的神经胶质细胞的治疗靶向是一种平衡行为，因为这些细胞也发挥神经保护和神经可塑性作用，这取决于中枢神经系统损伤的恢复阶段或神经退行性疾病的阶段，”King和Nabors说。“在脊髓损伤、创伤性脑损伤或中风后的最初阶段，胶质细胞的促炎激活加剧了继发性组织损伤，并触发了慢性神经性疼痛的通路，而在更为慢性的阶段，胶质细胞变得具有保护作用。在肌萎缩性脊髓侧索硬化症和阿尔茨海默病等神经退行性疾病过程中，胶质细胞也在疾病过程中扮演着不断变化的角色。”

在目前的研究中，与King, Nabors和Filippova共同作者，“SRI-42127, RNA调节剂HuR的一种新型小分子抑制剂，有效地减弱脂多糖诱导的神经炎症模型中的胶质激活，”分别是Rajeshwari Chellappan, Abhishek Guha, Ying Si, Thaddaeus Kwan, Xiuhua Yang, Anish S. Myneni, Shriya Meesala和Ashley S. Harms, UAB神经内科。

支持来自国家卫生研究院NS092651和NS111275-01，以及美国退伍军人事务部BX001148。

在他们长期的合作中，King和Nabors使用胶质母细胞瘤(一种原发性脑癌)作为研究HuR的疾病模型，因为许多驱动神经炎症的因素也会促进胶质母细胞瘤的生长。Nabors专注于SRI-42127的肿瘤抑制特性及其在胶质母细胞瘤和其他癌症治疗中的潜在应用。

Journal Reference:

1. Rajeshwari Chellappan, Abhishek Guha, Ying Si, Thaddaeus Kwan, Louis B. Nabors, Natalia Filippova, Xiuhua Yang, Anish S. Myneni, Shriya Meesala, Ashley S. Harms, Peter H. King. SRI            ‐42127, a novel small molecule inhibitor of the            RNA            regulator            HuR            , potently attenuates glial activation in a model of lipopolysaccharide‐induced neuroinflammation. Glia, 2021; DOI: 10.1002/glia.24094