细胞和基因疗法有望修复帕金森氏症的大脑

经过几十年的临床前研究，基于细胞和基因的帕金森病(PD)治疗方法正在积极探索中。在《帕金森氏病杂志》的特别增刊《修复帕金森氏大脑》中，专家们强调了目前正在采取的一些策略，以恢复失去的功能，并替代帕金森病大脑中失去的功能，特别强调了将先进的治疗方法转化为开拓性临床试验的挑战。

　　

经过几十年的临床前开发，目前正在积极探索帕金森病(PD)的细胞和基因疗法。在《帕金森氏病杂志》的特别增刊《修复帕金森氏大脑》中，专家们强调了目前正在采取的一些策略，以恢复失去的功能，并替代帕金森病大脑中失去的功能，特别强调了将先进的治疗方法转化为开拓性临床试验的挑战。

“细胞和基因治疗脑部疾病长期的任务,从第一个投机的想法和第一个探索性试验在1980年代和1990年代的主要挫折在细胞和基因治疗领域在世纪之交,紧随其后的是新的发展在过去的十年中,“客座编辑Anders Bj?rklund博士、Bastiaan R. Bloem博士、patrick Brundin博士和Howard Federoff博士解释道。

“细胞和基因治疗领域的复兴是由显著的技术发展推动的，这些发展使我们能够获得越来越强大的分子和基因工具和技术。它为神经退行性疾病，特别是帕金森病的治疗开辟了更为精细的方法。”“通过生物技术行业的积极参与，有时是与大型制药公司合作，这一发展在过去几年获得了新的势头。”

这一领域的开拓性试验面临着与传统药物试验截然不同的监管和伦理挑战。在第一部分关于先进疗法的临床试验的道路上，专家回顾了涉及设计和实施早期临床试验的挑战;对监管和安全要求的不同和互补观点;以及首次人体试验的设计和启动。从研究者、科学家、伦理学家和病人的角度探讨伦理问题。包括患者作为受试者参与长期、结果和风险不确定的高要求试验的相关担忧。

本文从研究者和患者的角度综述了先进治疗药物(ATMPs)的使用，包括细胞和基因治疗。Roger A. Barker, MBBS, PhD，临床神经科学学系，剑桥大学;和MRC-WT英国剑桥干细胞研究所(Cambridge Stem Cell Institute, Cambridge, UK)的研究人员指出，将ATMP用于帕金森病患者的临床试验的研究人员在开始此类工作之前，应该问自己两个关键问题:首先，你为什么要这么做，其次，你是否了解对该产品进行临床试验需要什么。Barker博士指出:“对于atmp，向监管当局报告安全性的要求有所提高。”“例如，在拥有不同监管机构的国家开展试验时，必须有一个中央报告程序，从试验中捕捉安全事件。”

对病人,一个合理的定义一个理想的先进的治疗是一个地址一个或多个未满足的需要的病人不受现有的疗法,治疗与小说的作用机制,最重要的是,这一干预有可能成为疾病修饰,据两位病人倡导者/科学家,加拿大奥沙瓦州的Soania Mathur博士，UnshakeableMD，和Jon Stamford博士，DSc博士，神经科学家和帕金森独立倡导者。他们回顾了围绕着患者社区参与将先进疗法带到诊所、医患沟通和患者角度的知情同意的问题。

过去的侵入性手术证明，参与临床试验和临床使用先进疗法有其自身高于标准疗法的风险。马瑟博士和斯坦福德博士指出，“最重要的是，那些探索这些潜在治疗方法的人清楚地传达关于这些潜在治疗方法的明确的、基于证据的信息，以确保患者社区的安全和知情参与。”患者必须能够权衡这些治疗的好处、局限性和风险，以便真正给予知情同意，参与将这些治疗带到诊所。”

“与这些更先进的治疗方式相关的伦理和监管问题与那些涉及标准药物试验的问题是完全不同的，因为它们必须允许逐步优化和完善产品、剂量和给药，”Anders Bj?rklund，博士，瑞典隆德大学瓦伦堡神经科学中心。“这需要以循序渐进的方式实施新的细胞和基因疗法，这并不容易符合临床药物试验的标准I-III期设计。”

本补充的第二部分的文章强调了促进进一步发展细胞和基因治疗的研究。

Bj?rklund博士和Malin Parmar博士，瓦伦堡实验医学科学系，发育和再生神经生物学。瑞典隆德大学神经科学中心指出，目前正在进行临床试验的纹状体内移植方法的一个局限性是，中脑多巴胺神经元被植入靶区，而不是它们通常所在的中脑腹侧。细胞的这种异位位置可能限制它们的功能。他们回顾了在啮齿动物PD模型中植入黑质细胞以实现更完整的电路修复的令人印象深刻的结果。他们评论说:“这导致了一个显著程度的电路重建，远远超过了异位牙体内移植的可能性，并提出了一个问题，是否也应该在人类患者中探索黑质内移植。”

许多PD的潜在致病和风险相关基因与溶酶体功能或溶酶体运输有关，表明溶酶体功能障碍是PD疾病病理的共同特征。美国纽约艾普莱疗法公司(Eli Lilly and Company的全资子公司)首席执行官Franz Hefti博士及其同事综述了有关溶酶体基因GBA1的最新研究，该基因编码溶酶体酶糖脑糖苷酶(GCase)，对PD风险影响最大。在小鼠模型上的研究表明，一种基于载体的基因治疗，旨在将功能性GBA1基因传递到大脑，可能会减缓或阻止疾病的进展。

“帕金森病治疗的下一个突破将基于阻止疾病进展和恢复功能的干预。从这个角度来看，本增刊中所描述的新型治疗方式大有希望。”客座编辑总结道。