Nature Cancer：双重靶点的免疫疗法可有效控制神经母细胞瘤

　　

北卡罗来纳大学莱恩伯格综合癌症中心的研究人员近日报告了一种新开发的免疫疗法，它同时使用改造的免疫细胞来锁定和攻击癌细胞上的两种抗原或外来物质，对于植入人类神经母细胞瘤组织的小鼠非常有效。双重靶向限制肿瘤再次生长，并防止神经母细胞瘤细胞逃避免疫细胞的攻击。

这项研究结果于2021年9月23日发表在《Nature Cancer》杂志上。

神经母细胞瘤是一种由未成熟神经细胞发展而来的癌症，通常多见于6岁以下的儿童。肿瘤大多位于肾上腺的顶部，但也可能发生在腹部、胸部、颈部、骨盆和骨骼中。在美国，每年大约有500到1000例确诊病例。

北卡罗来纳大学医学院的博士后Hongwei Du表示：“肿瘤细胞的特征是抗原的混合表达，我们设计了双重的免疫系统T细胞，以便最大限度地防止肿瘤逃避免疫系统的检测。此外，经过改造的T细胞还能够接收重要信号，这似乎是独特的，因为要让免疫疗法克服不友好的肿瘤环境还存在许多挑战。”

研究人员使用了CAR-T细胞（嵌合抗原受体-T细胞）免疫疗法，也就是从患者身上收集免疫系统T细胞，并在实验室中对它们进行基因改造，以便在重新输注患者体内时可识别癌细胞表面的靶点。

更重要的是，他们将两种抗原的识别与两种共刺激分子的表达相结合：CD28（一种早期激活后在T细胞上表达的蛋白）和4-1BB（一种参与T细胞存活和记忆形成的重要共刺激蛋白）。在血液癌症的临床研究中，CD28和4-1BB的单独使用被证明是同样有效的。然而，对于实体瘤来说，CD28和4-1BB共刺激的组合似乎至关重要。此次的研究工作发现了有效传递这两种信号的方法。

研究人员首先在实验室中观察了神经母细胞瘤细胞，看看它们如何应对免疫细胞的联合攻击。鉴于实验室取得的积极结果，他们随后观察了植入神经母细胞瘤的小鼠，以了解它们对CD28和4-1BB修饰的T细胞有什么反应。事实上，共刺激的CAR-T细胞有效抑制了荷瘤小鼠的癌症。

文章的通讯作者、莱恩伯格综合癌症中心的联合负责人Gianpietro Dotti表示：“我们知道，某些CAR-T疗法对实体瘤患者是安全的，但是到目前为止，治疗并未带来我们希望看到的肿瘤消退程度。我们最终设计出一种策略，能够同时解决实体瘤中最具挑战性的任务，比如生成CAR-T细胞，迅速消除肿瘤并持续控制肿瘤生长。此外，我们的系统还可以防止肿瘤复发。”

研究人员表示，如果这种治疗方法对人类同样有效，那么靶向肿瘤细胞表达的三种或四种抗原可能会更有效。不过，他们将谨慎进行，因为过度刺激可能会大大增加副作用。为了解决这个问题，他们可以使用一种“安全开关”技术来调节CAR-T产生的刺激水平。

Dotti表示：“我们目前正在开展临床研究，以寻找几个潜在的单一靶点。如果这些研究证明疗法是安全的，那么我们就会进入下一个步骤，也就是看看我们的疗法是否对多个靶点组合有效。”

###

Hirabayashi, K., Du, H., Xu, Y. et al. Dual-targeting CAR-T cells with optimal co-stimulation and metabolic fitness enhance antitumor activity and prevent escape in solid tumors. Nat Cancer 2, 904–918 (2021). https://doi.org/10.1038/s43018-021-00244-2