Cell：大脑中免疫细胞令人意外的新功能

为了更快地分解有毒蛋白质，大脑中的免疫细胞可以在需要时结合在一起形成网络。波恩大学、德国神经退行性疾病中心(DZNE)和法国雅各布研究所的联合研究表明了这一点。然而，在某些可能导致帕金森氏症的突变中，这种合作被破坏了。研究结果发表在著名的《细胞》杂志上。

　　

   

   

图片:(蓝色:细胞核)可以通过管状投影(红色)结合在一起，降解危险的蛋白质。

AG Heneka/波恩大学

为了更快地分解有毒蛋白质，大脑中的免疫细胞可以在需要时结合在一起形成网络。然而，在某些可能导致帕金森氏症的突变中，这种合作被破坏了。波恩大学、德国神经退行性疾病中心(DZNE)和法国雅各布研究所的一项研究结果发表在著名的《Cell》杂志上。

α-突触核蛋白(缩写aSyn)在大脑神经细胞中执行重要任务。但在某些情况下，α-突触核蛋白分子会聚集在一起，形成不可溶的聚集体，会损害神经元——例如，它们通常存在于帕金森病或路易体痴呆患者的大脑中。

因此，大脑的免疫细胞——小胶质细胞，试图分解和处理aSyn聚集体。这个过程不仅耗时;它也会导致小胶质细胞本身的死亡。“我们现在已经确定了一种机制，可以解决这两个问题，”Michael Heneka教授解释说。

劳动分工可以防止超负荷

研究表明，小胶质细胞可能会自发地结合在一起，以更好地应对威胁。为了达到这个目的，它们形成管状的突起，停靠在邻近的小胶质细胞上。然后使用这些连接在网络中的伙伴之间分发aSyn聚合体。要是没有这种分工，单个免疫细胞将不得不承担大部分降解工作，并将不堪重负。联合力量可以防止这种情况发生。然而，连接管还有另一个用途:当小胶质细胞处于极度痛苦或生命危险时，它们可以利用连接管给它们的邻居提供帮助。“它们将线粒体发送给邻近的细胞——这些细胞正忙着分解这些聚集物，而线粒体的功能就像小型发电厂，为应激细胞提供额外的能量。”

在某些帕金森氏病患者中更常见的突变中，aSyn和线粒体运输均受损。类似的情况也适用于另一种aSyn降解受损的疾病:路易体痴呆。研究人员已经从患者的血液样本中分离出某些免疫细胞，即巨噬细胞。在特定调节分子的帮助下，这些细胞可以转化成小胶质细胞样细胞。“它们仍然能够在实验室中形成网络。然而，aSyn通过连接管的运输受到了严重损害，”Heneka说。这些发现可能会开辟新的治疗前景

小胶质细胞可以结合在一起的事实，是过去未知的。Heneka强调说:“我们已经打开了一个领域的大门，这个领域肯定会让研究人员在未来许多年参与进来。”从中期来看，这也可能为帕金森病或痴呆等神经系统疾病的治疗开辟新的前景。

文章亮点

• 小胶质细胞迅速吞噬外源性α-突触核蛋白但降解缓慢
• α-突触核蛋白通过隧道纳米管在小胶质细胞之间转移
• 健康的小胶质细胞将线粒体捐赠给 α-突触核蛋白过载的细胞
• 共享 α-突触核蛋白负担，减弱了炎症性小胶质细胞特征

文章摘要
小胶质细胞是 CNS 常驻免疫细胞，通过模式识别受体连接和激活炎症通路，对错误折叠的蛋白质作出反应。在这里，我们研究了小胶质细胞如何处理和应对 α-突触核蛋白 (α-syn) 原纤维及其清除。我们发现暴露于 α-syn 的小胶质细胞通过形成 F-肌动蛋白依赖性细胞间连接建立细胞网络，将 α-syn 从过载的小胶质细胞转移到邻近的幼稚小胶质细胞，在那里 α-syn 负荷被迅速有效地降解。降低 α-syn 负荷减弱了小胶质细胞的炎症特征并提高了它们的存活率。这种降解策略在携带 LRRK2 G2019S 突变的细胞中受到损害。我们使用器官切片培养、 光子显微镜和患者的神经病理学证实了小胶质细胞中 α-syn 组件的细胞间转移。总之，这些数据确定了小胶质细胞创建“按需”功能网络以改善致病性 α-syn 清除的机制。

原文检索：

DOI

10.1016 / j.cell.2021.09.007

Microglia jointly degrade fibrillar alpha-synuclein cargo by distribution through tunneling nanotubes