警惕！肝脏中的蛋白质可能导致大脑阿尔茨海默病

　　

       

HSHA小鼠海马齿状回显示明显的星形胶质细胞活化(GFAP:白色)和大脑毛细血管周围(laminin-a4:洋红色)的氧化应激(8OHdG:绿色），细胞核DAPI染色(蓝色)。

外周产生的淀粉样蛋白导致神经变性。

澳大利亚本特利科廷大学(Curtin University)的约翰·马莫(John Mamo)及其同事在《PLOS Biology》杂志上发表的一项新研究表明，肝脏中产生的淀粉样蛋白会导致大脑神经退化。由于这种蛋白质被认为是阿尔茨海默病(AD)发展的关键因素，研究结果表明，肝脏可能在该疾病的发病或进展中发挥重要作用。

淀粉样蛋白-β (A- β)在大脑中的沉积是AD的病理标志之一，与人类患者和该疾病的动物模型的神经退行性变有关。但A- β也存在于外周器官，血液中A- β水平与大脑淀粉样蛋白负担和认知能力下降相关，这提高了外周产生的A- β可能与疾病有关的可能性。验证这一假设一直很困难，因为大脑也会产生A- β,而将蛋白质从这两种来源中区分出来也很有挑战性。

在目前的研究中，作者们通过培育一种只在肝细胞中产生人类A- β的小鼠，克服了这一挑战。他们发现，这种蛋白质在血液中是由富含甘油三酯的脂蛋白携带的，就像它在人体内一样，并从外围进入大脑。他们发现，小鼠出现了神经变性和脑萎缩，并伴有神经血管炎症和脑毛细血管功能障碍，这两种情况在阿尔茨海默病中都很常见。受影响的小鼠在一项依赖于海马体功能的学习测试中表现不佳。海马体是大脑结构，对形成新记忆至关重要。

这项研究的结果表明，外周来源的A- β具有引起神经变性的能力，并表明肝脏产生的A- β是人类疾病的潜在贡献者。如果这一贡献是重大的，那么研究结果可能对理解阿尔茨海默病有重大意义。迄今为止，该疾病的大多数模型都专注于大脑中A- β的过度生产，这模仿了人类阿尔茨海默氏症的罕见基因病例。但对于绝大多数AD病例来说，大脑中A- β的过量分泌并不被认为是该病病因的核心。相反，生活方式因素可能起着更重要的作用，包括高脂肪饮食，这可能会加速肝脏中A- β的生成。

外周A- β对大脑毛细血管的影响在疾病过程中可能是至关重要的，Mamo补充道。“虽然现在还需要进一步的研究，但这一发现表明，血液中大量的这些有毒蛋白质沉积物可能通过一个人的饮食和一些专门针对脂蛋白淀粉样蛋白的药物来解决，从而降低他们的风险或减缓阿尔茨海默病的进展。”

“Synthesis of human amyloid restricted to liver results in an Alzheimer disease–like neurodegenerative phenotype” by Lam V, Takechi R, Hackett MJ, Francis R, Bynevelt M, Celliers LM, et al., 14 September 2021, PLOS Biology.
 DOI: 10.1371/journal.pbio.3001358