阎锡蕴课题组和朱明昭课题组合作研究揭示TCR信号激活的分子机制

　　

　　2021年9月7日，中科院生物物理所朱明昭研究员课题组与阎锡蕴院士课题组在《Journal of clinical investigation》杂志合作发表了题为" CD146 bound to LCK promotes TCR signaling and anti-tumor immune response in mice "的文章，首次报道了CD146分子在T细胞TCR信号激活中的作用，为基于T细胞的免疫治疗提供了新策略 。

　　T 淋巴细胞作为免疫系统中的重要组分和效应细胞，在抵抗细菌、病毒等外来病原体感染以及杀伤肿瘤细胞等方面扮演着不可或缺的重要角色。T 细胞功能的发挥依赖于 T 细胞受体(TCR)介导的信号通路的激活。TCR信号具有三大特点：灵敏、特异和快速反应，对T细胞的发育和活化至关重要。伴随肿瘤免疫疗法的突飞猛进，对TCR信号的研究又掀起了一波热潮。有关TCR胞内传递的信号已较明确，然而对TCR 信号的起始尚缺乏完整全面的认识，极大地限制了T细胞免疫疗法的临床应用。

　　TCR特异性识别抗原肽并将胞外识别转化为可向胞内传递的信号的过程叫做TCR信号的起始。目前关于TCR信号起始的机制争论颇多，但一致认为非受体酪氨酸激酶LCK的激活是TCR信号起始的关键一环 ，阐明LCK激活的机制有利于深入了解TCR信号的起始。研究认为，LCK Y394的反式自磷酸化是LCK激活的关键。共受体分子如CD4/CD8被报道可以结合LCK (coreceptor-associated LCK)，促进LCK激 活。然而，CD4/CD8的缺失并不阻碍T细胞的发育活化，只是影响MHC特异性的T细胞识别，提示LCK的激活还存在其它的调控形式。现已证明，LCK 存在coreceptor-free的形式，并且coreceptor-free的LCK活性强于coreceptor-associated LCK活性。另外，在静息状态下的T细胞中已存在部分LCK的激活形式，而此时的LCK和CD4被分隔在独立的微簇中。以上证据强烈提示存在coreceptor-free的LCK激活。

　　CD146分子发现于1987年, 最初被认为是黑色素瘤标志分子, 随后30余年的研究, 逐渐揭示了该分子在早期发育、免疫应答、代谢等生理过程, 以及在肿瘤、炎症、自身免疫病中的重要作用及机制。目前认为, CD146 不仅是一个黏附分子, 还是新生血管、T细胞活化和多种肿瘤的标志分子, 更是一种细胞膜受体, 接受细胞外信号并调控细胞内多种重要信号途径（中国科学: 生命科学，2020，50）。

　　CD146与T细胞的关系早在1997年就被发现，最初认为CD146是T细胞活化的标志分子。近年来的研究发现CD146+ T细胞代表了一类促炎性的T细胞，与自身免疫性疾病的发展密切相关，但是关于CD146是否直接参与T细胞的活化仍知之甚少。本文中，研究人员通过利用多种条件性敲除小鼠，发现CD146直接参与胸腺T细胞的发育和外周T细胞的活化，这两者的共同点都涉及TCR信号的激活。进一步的机制实验发现，膜上CD146分子同时存在单体和二聚体形式；在静息T细胞中，一小部分二聚化形式的CD146与一小部分coreceptor-free的LCK结合，维持基础的LCK 活化。TCR在激活过程中会促进CD146的进一步二聚化，从而募集更多的LCK，促进LCK 的自磷酸化。与此同时，coreceptor-associated LCK可能进一步加强并稳定TCR信号的激活（图1）。研究人员认为，本文揭示的CD146与LCK 的相互作用机制将有助于设计新型 嵌合抗原受体T细胞用于肿瘤免疫治疗。

　　中国科学院生物物理研究所朱明昭研究员及阎锡蕴院士为本文的共同通讯作者，阎锡蕴课题组副研究员段红霞及博士研究生景林为并列第一作者。该研究得到科技部、国家自然科学基金委和中科院青促会的经费支持。感谢北京大学医学部张毓教授、中国医学科学院何维教授、清华大学刘万里教授、中科院上海生化研究所许琛琦教授及中国农业大学于舒洋教授对该工作的大力支持。

CD146促进T细胞激活的机制图

　　文章链接：https://www.jci.org/articles/view/148568

 

（供稿：阎锡蕴研究组）