衰老:这比我们想象的要复杂得多

一项发现将线粒体中的有益过程和病理过程联系起来，突出了衰老过程的复杂性。在幼虫中，增强线粒体未折叠蛋白的保护性反应(UPRmt)与更长寿、更健康的生命有关。然而，在较老的线虫中，UPRmt被有害的线粒体通透性过渡孔激活，这导致动物衰老更快。这项研究有助于更好地理解心脏病和中风，这涉及到线粒体通透性过渡孔。

　　

   

   

这些线虫暴露在线粒体压力下，诱导其线粒体中的蛋白质错误折叠，从而激活整个线虫体内的GFP报告。

人体的每个细胞每天都要经历成千上万的化学反应，每个反应都涉及到微小的蛋白质分子折叠成精确的形状来执行它们的功能。错误折叠的蛋白质构成了一些最常见、最具破坏性的衰老疾病的基础，比如阿尔茨海默病和帕金森病。衰老研究的一个主要焦点是发现维持蛋白质形状和防止错误折叠蛋白质对细胞功能造成破坏的方法。

衰老研究的另一个主要焦点是线粒体，这些典型的能量源被证明不仅仅是为细胞提供能量。衰老的线粒体表现不如年轻的线粒体，并通过能量生成下降和向细胞其他部分发出健康状况不佳的信号，导致衰老和疾病。

Lithgow实验室的一个重要的新研究揭示了一个惊人的发现蛋白质形状与线粒体之间的联系,为另一个提供证据在衰老研究主题:它总是比我们想象的要复杂得多。研究结果发表在eLife杂志上。

线粒体是果冻形状的细胞器，包含两层膜，使它们能够维持自己的微环境。线粒体内的蛋白质复杂地参与线粒体功能，并受到线粒体未展开蛋白反应(mitochondrial unfolded protein response, UPR^mt)的保护。当蛋白质在线粒体中错误折叠时(这可能是由病原体或线粒体毒素等外部威胁引起的)，UPR^mt就会被激活，帮助恢复蛋白质的形状和功能。过去对线虫的研究表明，在发育过程中提高UPR^mt有助于改善线粒体健康，延长线虫的寿命。一直以来，从药理学上增强这种反应已被证明可以减缓线粒体功能障碍疾病，如阿尔茨海默病。

Angeli博士的研究发现，激活成虫体内的UPR^mt会产生相反的效果:增强未展开蛋白反应的成虫健康状况更差，寿命也更短。深入研究这一惊人结果的细节后，研究小组对一个叫做线粒体通透性过渡孔的孔进行了检查。大多数时候，这个孔是关闭的，使线粒体内部与细胞的其他部分分离。然而，在压力下，它会向细胞的其他部分释放钙，这表明是时候减少钙的损失并诱导细胞死亡了。结果表明，提高成年秀丽隐杆线虫体内UPR^mt的方法是间接引起的——UPR^mt是在过渡孔打开的反应中启动的。当UPR^mt忙着清理时，来自开孔的信号过于强烈，细胞无法忽视，并导致细胞死亡。Angeli博士认为，这是导致成虫过早死亡的原因。

用环孢素A(一种保持孔封闭的药理学方法)处理线虫，也可以阻止UPR^mt启动，恢复它们的平均寿命。这支持孔和UPR^mt是连接的。更进一步说，保持孔闭合的基因操作实际上延长了线虫的平均寿命。

对秀丽隐杆线虫的研究是许多衰老研究的基础，但这对促进健康和预防人类疾病的努力意味着什么?虽然线粒体通透性过渡孔已经与中风和心脏病发作等情况有关，但UPR^mt的作用尚不清楚。这项新发现与成年线虫的不良结果有关，这让Angeli认为，它可能并不总是对人类有帮助。Angeli说:“了解线粒体UPR在缺血再灌注损伤(中风)中的作用，看看它是否会导致损伤，这将是非常重要的。”她把它比作炎症，它有特定的目的，在某些情况下有用，但在其他情况下会造成损害。一种可能是，在应激细胞中，UPR^mt使用宝贵的细胞资源，加速本已不可避免的细胞死亡。

这项研究首次发现了孔隙打开的“坏”过程和UPR^mt的“好”过程之间的联系。为了推进这项研究，Angeli计划研究UPR^mt是如何被孔隙激活的。她的直觉是钙的释放触发了这个过程，但这是一个未知的领域，有很多发现的空间。尚不清楚在成年线虫体内，UPR^mt是否能像发育过程中那样与孔的开口脱钩。如果是，它是如何影响秀丽隐杆线虫的寿命的?它又如何有助于我们对衰老过程的理解?有一件事是肯定的，它将比我们预期的更复杂。

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DOI

10.7554 / eLife.63453