Neuron：许多进化最快的人类基因与大脑发育的进化变化有关

人类基因组中有3000多个区域与任何其他哺乳动物（包括我们最亲近的灵长类亲属）有很大不同。现在，一项研究证实了近一半的所谓人类加速区（HAR）在改写人类大脑发育过程中发挥了重要作用，为人类进化的遗传基础提供了重要的见解。

　　

“也许神经科学中最有趣的问题之一是，‘是什么让我们成为人类?’”哈佛大学和艾伦人类大脑进化发现中心的克里斯托弗·沃尔什(@chrisawalsh1)说。“具体来说，人类的大脑与其他密切相关物种的大脑有什么不同?”研究人类加速生长的区域为我们提供了一种非常有针对性的方法，从遗传学的角度来研究这个问题。”

为了系统地识别之前识别的3171个har中哪一个最有可能对人类大脑皮层的近期进化做出贡献，研究人员在对多种人类和小鼠细胞类型和组织的研究中检查了这些区域在调节基因中的作用。

“我们知道进入本研究,许多神秘圣地可能函数作为大脑中的基因表达的监管机构,但我们很少了解他们在大脑的细胞类型,在那里,或者什么时候人类寿命,”艾伦解释说德根那罗(@ViolinPlots),该研究的第一作者之一沃尔什实验室。“我们的目标是填补这些关于哪些哈尔斯在大脑中发挥重要作用以及如何发挥重要作用的知识空白，这样我们和其他研究人员就可以提取最重要的‘大脑哈尔斯’，并对它们的进化功能进行更深层次的测试。”

为了克服早期方法的局限性，Walsh和他的同事开发了一种叫做CaptureMPRA的实用方法。新方法利用条形码分子倒置探针捕获目标序列，捕获整个HAR元素及其周围的DNA，克服了之前技术的一些局限性。通过这种方法，他们寻找了人类和黑猩猩之间HAR增强子功能的重要差异。

他们还将这些数据与人类胎儿神经细胞HARs的表观遗传数据进行了整合，以识别似乎在指导人类特定大脑发育方面具有重要作用的HARs。与身体其他器官相比，他们发现的一些活动是大脑特有的。他们还发现，与成人的大脑不同，胎儿大脑中的某些细胞类型的活动更为特定。

研究人员报告说，总的来说，新发现表明，许多HARs确实起到了神经发育促进剂的作用。新的数据表明，随着这些人类序列与其他哺乳动物的差异，它们作为神经元增强剂的作用大大增强。

研究人员还表明，特别是一种被称为PPP1R17的har调控基因，在非灵长类动物和灵长类动物以及非人类灵长类动物和人类之间的细胞类型和发育表达模式都经历了快速变化。他们继续表明PPP1R17在细胞周期中减缓了神经祖细胞的进程。这是值得注意的，因为众所周知，延长非人类灵长类动物和人类的细胞周期会迫使神经系统发育放缓，这是人类大脑的一个重要特征。

这些新发现定义了许多在神经元基因调节程序中发挥关键作用的har;据研究人员称，近一半的HARs在神经细胞和组织中显示出可复制的染色质可及性和增强子活性。他们还开发了一个易于搜索的在线资源(HARHub)，由新数据和之前发表的常见和罕见人类HAR序列变异数据集组成。这个数据库现在成为科学家们进行更多发现的资源。它已经提供了有趣的见解。

沃尔什说:“我们的工作在同时研究多个基因组区域方面取得了重要进展，帮助我们拼凑出非常复杂但令人信服的人类大脑进化图景。”“我们的数据表明，人类大脑的进化涉及基因组中几十个甚至上百个位点的变化，而不仅仅是一个关键基因。”

Journal Reference:

1. Kelly M. Girskis, Andrew B. Stergachis, Ellen M. DeGennaro, Ryan N. Doan, Xuyu Qian, Matthew B. Johnson, Peter P. Wang, Gabrielle M. Sejourne, M. Aurel Nagy, Elizabeth A. Pollina, André M.M. Sousa, Taehwan Shin, Connor J. Kenny, Julia L. Scotellaro, Brian M. Debo, Dilenny M. Gonzalez, Lariza M. Rento, Rebecca C. Yeh, Janet H.T. Song, Marc Beaudin, Jean Fan, Peter V. Kharchenko, Nenad Sestan, Michael E. Greenberg, Christopher A. Walsh. Rewiring of human neurodevelopmental gene regulatory programs by human accelerated regions. Neuron, 2021; DOI: 10.1016/j.neuron.2021.08.005