恐惧记忆是如何形成的？小胶质细胞做贡献

恐惧记忆是一种神秘的认知功能。具体是如何形成的？加州大学旧金山分校的科学家正在阐明其背后的机制。他们确定来自海马神经元的IL-33可作为信号分子，触发小胶质细胞介导的神经元之间的突触空间清除过程，这是确保突触可塑性和巩固恐惧记忆的主要功能。

　　

想象一下，如果大脑并没有提醒我们应该害怕什么，那会怎么样。我们往往是通过经验来学习的，比如触碰热的表面，或开车时差点发生事故，但如果我们不能巩固这些时刻的教训并建立关联来指导我们未来的行为，那么我们会面临风险，对周围环境做出不恰当反应或让自身置于危险当中。

恐惧，虽然是一种不大愉快的情绪，但对于通过巩固记忆来学习的过程至关重要。动物模型中的经典条件反射实验向我们展示了这一点。Izquierdo等人认为，“恐惧条件反射是一种基本的学习形式，动物通过它来学习预测厌恶事件并对威胁做出适当的反应”。人类大脑采用相同的学习策略：

“我们的大脑能够形成与某个场景有关的恐惧记忆来预测危险，这种能力是高度适应性的，因为它让我们能够从过去的创伤经历中吸取教训，从而在未来避开那些危险场景”。

另一方面，当恐惧记忆的形成过程失调时，您可能会经历“过度和夸大的恐惧反应……包括噩梦或不想要的创伤记忆、避开触发创伤记忆的场景、反应加剧、焦虑和抑郁情绪”，这种情况被称为创伤后应激障碍（PTSD）。因此，恐惧记忆的形成是一把双刃剑，不仅仅关乎到神经。这是一个复杂的神经过程，对心理和生理产生影响，也是发育和生存中不可缺少的一部分，但也容易因我们的经历或与年龄相关的记忆精确度下降而出现失调。

恐惧记忆如何形成：探索IL-33的作用

神经科学家已经追踪到了我们大脑中的记忆形成机制。该功能的核心是海马体。在此，神经元或神经突触之间的连接会随着经历而改变，这是一个定期的结构重组过程，对学习和记忆的巩固至关重要。越来越多的证据表明，大脑中的免疫细胞，也就是小胶质细胞，与神经元相互作用来推动这种突触重组。然而，目前还不清楚小胶质细胞与神经元是如何合作的，以及哪些分子调控其相互作用来重塑突触并使我们的大脑能够编码恐惧记忆。

为了确定经历驱动的记忆形成潜在机制，加州大学旧金山分校（UCSF）的Phi Nguyen博士及其同事评估了细胞因子白细胞介素-33（IL-33）的作用，之前的研究表明IL-33可驱动丘脑和脊髓中的小胶质细胞吞噬突触，控制小胶质细胞的活动。如今，研究团队正在研究经历如何调控Il33表达，进而控制小胶质细胞与神经突触的相互作用。

研究团队使用了基因敲入小鼠，这些小鼠表达细胞核定位的荧光标记Il33。在采集海马体切片后，他们观察到大多数表达Il33的细胞是神经元。具体而言，Il33是由74%的齿状回（DG）神经元和24%的海马CA1亚区神经元表达的。

接下来，他们评估了与处于社交隔离环境中的小鼠相比，处于丰富环境中的幼龄小鼠的Il33表达如何变化，丰富环境通常会促进神经回路重塑和神经发生。那么，经历是否决定Il33的表达模式，从而揭示Il33与突触重塑之间的关联？他们的研究表明，4周后，丰富环境中小鼠的Il33+ CA1神经元比例显著增加，而社会隔离小鼠的Il33+ mRNA整体表达显著降低，且DG中的Il33+ 神经元比例较低。这显示了Il33表达在控制突触可塑性上的作用，Il33表达（或不表达）是正面和负面经历的结果。

单细胞RNA-seq鉴定海马体中IL-33的神经来源

细胞异质性的研究表明，每个细胞都是独一无二的，研究团队也指出，DG中的神经元群体表达不同水平的IL-33。为了揭示海马体中的神经元异质性并构建一幅更完整的细胞类型特异性的Il33表达模式图像，他们采用了单细胞核RNA测序。结果显示了两种不同的神经元群体，分别对应于DG颗粒细胞和其他一些主要类别的神经元。对来自海马体的流式分选Il33+神经元群体的单细胞测序表明，大多数的Il33+神经元与第二个DG簇重叠。差异基因表达分析显示，富含Il33的簇表达了与细胞粘附、突触组装和突触可塑性相关的基因，以及18个与细胞外基质（ECM）组装和重塑相关的基因，包括Adamts9、Itga4、Col23a1和Col25a1。这揭示了DG亚型在协调IL-33介导的突触形成和ECM重塑中的可能作用。

神经元和小胶质细胞：相互合作形成记忆

神经信号传导需要输入设备和接收设备：哪些细胞接收IL-33以介导突触重塑及其下游效应——记忆形成？为了了解这一点，研究团队开始寻找IL-33信号传导的细胞靶点，追踪表达Il1rl1的细胞类型，Il1rl1基因编码IL-33的共受体。流式细胞术和原位杂交数据将其指向小胶质细胞。他们进一步表明，神经元IL-33或小胶质细胞IL1RL1的缺失会导致带有棘头丝状伪足的树突棘减少，这些突起物从神经元分支出来，有助于将电信号传递到神经元细胞体。相比之下，IL-33和IL1RL1的富集则增加了棘头丝状伪足的数量，表明通过IL-33形成的神经元-小胶质细胞信号传导促进了棘的形成和可塑性，反过来又对神经元信号传导很关键。

最后，小胶质细胞究竟做了什么来促进突触可塑性？为了回答这个问题，研究团队分析了IL-33信号传导对海马小胶质细胞转录的影响。在体内暴露于IL-33达4小时后，他们注意到几个基因显著上调，包括A类清道夫受体Marco（丝状伪足形态发生和碎片清除的调节剂），以及Gas7（编码吞噬作用所必需的衔接蛋白）。此外，他们还发现小胶质细胞中在IL-33处理后呈差异表达的76个基因与ECM有关，包括一些ECM蛋白酶，比如Adamts4、Mmp14、Mmp25和Ctsc。这表明小胶质细胞可能通过IL-33诱导的吞噬作用和ECM蛋白的清除来介导突触可塑性。

追踪巩固恐惧记忆的路径

在创新研究和工具的帮助下，形成恐惧记忆的路径变得越来越清晰，从经历到突触重组，以及其中涉及到的关键分子信号通路和细胞相互作用。借助单细胞测序，人们对IL-33信号传导、神经元-小胶质细胞相互作用和ECM蛋白清除在实现突触可塑性方面的各种作用有了新认识，这不仅揭示了记忆形成的机制，还提供了重要机会，促进人们了解这些过程在与年龄相关的机能下降和神经精神疾病中如何出错。

相关文献

Phi T. Nguyen et al. Microglial Remodeling of the Extracellular Matrix Promotes Synapse Plasticity. Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.05.050.