广东省人民医院Cancer Cell发文：治疗晚期肺癌患者的组合方案

　　

        无论是我国还是全世界，肺癌一直高居着发病率和死亡率第一的位置。在和肺癌掰手腕的过程中，现代医学经历了手术、放疗、化疗、靶向药物治疗……但无论何种方案，都无法100%攻克肺癌。在不断开发全新方案的同时，对现有方案进行战略组合，并对患者群细分、再细分，成了当前肺癌治疗领域的主要策略。

        2015年开始，广东省人民医院终身主任、广东省肺癌研究所名誉所长吴一龙教授团队开始启动一种全新的治疗组合。用针对特定靶点的一代靶向药物厄洛替尼（已全面纳入医保）联合针对肿瘤血管生成的靶向药物贝伐珠单抗（已全面纳入医保）来治疗特定晚期肺癌群体。

        而今，六年时间过去了，300多位入组的晚期肺癌患者中，仍然有接近一半的患者依然存活。对于临床药物研究而言，这意味着研究团队至今还没有得到其中一项成熟的关键指标——中位生存期。

        “这也是我们最乐意看到的效果，虽然拿不到其中一项研究结论，但没什么比让晚期肺癌患者还活着更让人惊喜”，研究牵头单位广东省人民医院PI、省医惠福分院院长周清教授表示，研究同时发现该组合方案对于特定基因突变型中的一部分亚型，以及该突变引发的肺癌脑转移患者有极大的获益。相关研究结论，北京时间8月12日刊发于顶级学术期刊《Cancer Cell》（《细胞·癌症》）杂志上。

        对患者群细化再细化  要让每一种方案找到最佳获益人群

        为了应对日益高发的肺癌群体，现代医学开发出了杀（手术）、烧（放疗）、毒（化疗）、靶向、免疫等一系列医疗方案。在加强新药研发的同时，专家们还在尝试着不同的组合方案，比如早期的手术辅助放化疗，手术辅助靶向药物，免疫加化疗构成新辅助等等方案。

        尤其是在靶向药物诞生之后，亚洲人群肺癌患者中表皮生长因子受体（EGFR）基因突变占比非常高，而针对这一靶点进行抑制，则能有效提升该类患者的生活质量和生存期。

        “然而，接受靶向药物治疗的患者大部分会出现耐药性，耐药后疾病会再次进展。此外，不同临床特征、不同突变亚型的患者在靶向治疗药物中的获益程度也不同。”周清表示，这就需要对现有的患者再进行细分，查出哪部分患者通过靶向药物治疗更加获益。

        “比如，肺癌合并脑转移患者病使用一代靶向药物单药治疗中的获益就很少。与19外显子缺失突变亚型的患者相比，21外显子L858R点突变的患者用厄洛替尼单药治疗的疗效就要稍微差一些。”

        “就如同1000个人眼中有1000个哈姆雷特，1000个肺癌患者也各有其不同的发病机理和治疗方案。”吴一龙表示，对于晚期肺癌患者而言，每增加多一种方案，可选择的方案越多，患者的获益就会越大。

        也正是基于这样的考虑，吴一龙作为研究者发起了这一项新的临床研究工作。用肺癌靶向药物厄洛替尼，组合抗血管生成的靶向药物贝伐珠单抗。让组合方案和单药方案进行“PK”，看看靶向+靶向的联合方案，在和晚期肺癌掰手腕时，能否发挥出1+1＞2的功效。

        后发而先至  深度发掘数据发现了三大宝藏

        2015年，几乎与吴一龙、周清团队提出组合方案的同时，日本的肺癌学者们也想到了近乎一模一样的方案。更关键的是，日本人同属东亚人种，也不缺EGFR突变型晚期肺癌患者。

        作为一项研究者发起的临床研究，其难度和掣肘是可想而知的。医学临床研究，对于入组患者使用的药物、随访相应检测是不允许收费的。要在全国范围内组织一场大规模的随机对照试验，所需要的庞大经费和人力物力可想而知。再加上伦理、标准制定、第三方评价等一系列制约和掣肘。此项研究比日本研究团队晚启动了8个多月。

        为了追回这8个多月的宝贵研究时间，团队会同全国的同行们都在奋力追赶，加快入组。“我们创造了一个月入组43例的记录！然而，日本研究仍然在我们的数据还没有成熟的时候抢先在2018年6月美国临床肿瘤学会年会上公布了结果，成为全世界第一个厄洛替尼联合贝伐珠单抗对比厄洛替尼单药的III期临床试验。”，周清不无遗憾地表示道。

        当中国研究数据相对成熟时，已经是2018年年底，为了能够在次年的美国临床肿瘤学会年会上公布数据，团队成员和协作单位夜以继日地工作。研究报告终于赶上了投稿末班车，却因为和日本研究的主要结论相似而没能选上大会报告。

        吴一龙团队决定撤稿，并继续深入挖掘研究的数据特色。结果“失之东隅,收之桑榆”。

        团队通过持续对临床数据的整理、比对和挖掘，终于在日本学者已发表同类研究的基础上，发现了该研究的另外几处亮点。比如利用组合方案，可以让晚期肺癌合并脑转移患者更加获益，再比如利用厄洛替尼单药治疗时，疗效较逊的21外显子L858R点突变患者在组合用药中疗效大幅度提升。

        更为关键的一点说起来有点凡尔赛，这一组合方案在持续了6年时间后，研究团队还未能观察到所有入组300多名患者的成熟的中位生存期在哪里。“因为接近一半的患者至今还活着，而且耐药发生时间从单药的用药后9-11月后出现，延迟到了组合用药后18个月后出现。”

        周清告诉南都记者，在中国的入组患者中，一部分患者甚至至今还未出现耐药，仍在使用一代靶向药物厄洛替尼加贝伐珠单抗这一治疗方案。

        “这就是超长期的带瘤生存了，患者和晚期肺癌之间和平共处了，实现了将肺癌变成慢性病的目标”，吴一龙表示道。

        靶向+靶向的组合  让超过三成中国肺癌患者长期获益

        相关研究成果转战2019年欧洲肿瘤年会，成为大会主题报告。相对应的研究成果也迅疾被我国肺癌领域奉为圭臬。吴一龙、周清团队设计的靶向+靶向的组合方案，成为我国在治疗EGFR突变型肺癌患者中的一线治疗方案之一。

        “在我国所有肺癌患者中，大约有三成以上的患者能够从中获益。更为关键的是，这种药物组合方案，已纳入医保甚至国谈、集采，剔除报销部分后，广州医保患者的月用药支出控制在2000元左右”，周清表示道。

        持续，坚持不懈的又进行了两年多随访，本研究最终结果于2021年8月在《Cancer Cell》（《细胞·癌症》杂志）中发表。

        现代肿瘤治疗，已经进入了对肿瘤本身和肿瘤生存微环境两个方面领域组合似的研究阶段。“我们的研究既针对了肿瘤细胞本身，用靶向药物来抑制肿瘤的生成，又从肿瘤的微环境角度来加以抑制，使用抗血管生成靶向药物，就是在遏制肿瘤本身的血供，在‘饿死’肿瘤”，广东省人民医院广东省肺癌研究所所长、外科专家钟文昭教授表示道。

        那么，吴一龙、周清团队设计的这一方案，究竟得出了哪些喜人的结论呢？

        A:晚期肺癌患者无进展生存期延长6.7个月。

        与单独使用厄洛替尼治疗相比，联合方案的无进展生存期达到了17.9个月，而单药仅有11.2个月，疾病进展风险降低了45%。通俗点说，运用组合方案，有一半以上的患者有一年半的时间恶性肿瘤不会加重、转移，患者的生活质量大大提高。

        B:两类人群从组合方案中获益良多

        21外显子L858R点突变（EGFR突变型患者中的其中一种点突变）患者和脑转移患者，从联合方案中获益更多。

        以晚期肺癌（EGFR突变型）脑转移患者为例，运用组合方案后，患者的三年总生存期达到了43%，而使用单药，则仅为30.6%。

        C:联合方案毒副作用可管理

        联合治疗的毒性可管理、可耐受，未发现新的安全性信号。吴一龙团队证实了贝伐珠单抗联合厄洛替尼在EGFR敏感突变的中国晚期非小细胞肺癌患者治疗中具有显著的临床获益和可控的安全性风险。

        因此，贝伐珠单抗联合厄洛替尼可作为晚期、转移性或复发的EGFR突变阳性非小细胞肺癌患者的一线治疗选择。

        D:部分研究指标甚至优于三代靶向药物

        吴一龙告诉南都记者，为了解决靶向药物的耐药问题。全球范围内都在不断破解耐药机制并研发新的靶向药物。但新药研发方面，目前我国乃至全球范围内都已上市三代靶向药物，在研四代药物。

        但联合方案在治疗效果方面，一些指标甚至要优于直接使用三代靶向药物。本研究创造的这种靶向与靶向联合的模式，也值得更多靶向药物、包括三代靶向药物借鉴，他目前正在牵头开展三代靶向药物联合贝伐珠单抗的临床试验。

        有了一代药物作为一线用药，后续还有三代药物等作为后备方案，这对于患者而言终归是更加获益的。比如组合方案中一部分出现耐药的患者，就是递进式的在使用三代药物。“更何况三代药物等新药刚刚上市时，往往非常昂贵，没有纳入医保前，不少患者用不起。”

        吴一龙：在研120个肺癌课题，1/3为研究者发起

        吴一龙、周清团队的靶向药物联合方案，对于1/3的EGFR突变肺癌患者而言无疑是福音。但肺癌并非只有EGFR一个驱动基因，分型上也并非只有非小细胞肺癌一个类别，还有小细胞肺癌、鳞癌……

        为了给更多的肺癌患者带来全新的、有效的研究成果，目前吴一龙团队在研的肺癌课题多达120个以上，其中1/3为需要自筹经费、人力组织的研究者发起项目。

        所有的这些研究课题，就围绕着延长生存期，提高生活质量以及将肺癌变为慢性病这些终极目标来推进。

        “比如大幅度提升治疗效果，现阶段研究成果显示晚期肺癌的五年生存率仅为30%，通过研究，能否提升到50%或者更高，这需要我们继续探索各种各样的方法、模式和组合。”

        吴一龙表示，在研课题的另一个方面就是针对靶向药物的耐药问题。“目前已经知道了一些耐药机制，我们能否预防耐药，怎么预防耐药，团队也已经启动相关研究。”

        吴一龙团队还有一个更大胆的研究方向，那就是通过精准筛查、诊断，为那些肺癌细胞表现得比较“懒惰”的患者不采取破坏性的治疗甚至不治疗。