mRNA疫苗的发展概况：第五部分

mRNA疫苗的发展概况：第五部分mRNA疫苗的有效性、安全性和前景

　　

第五部分mRNA疫苗的有效性、安全性及展望

 

有效性

mRNA疫苗可通过以下几种方式诱导适应性免疫:

(1)体细胞，如肌肉细胞、表皮细胞的转染，

(2)注射部位组织内的免疫细胞转染，

(3)在次级淋巴结组织(包括淋巴结(LN)和脾脏)中转染免疫细胞(图1)。

 

图1肌内注射mRNA疫苗的作用方式

 

对于注射的mRNA疫苗，有效性的主要考虑因素包括：专职抗原呈递细胞（APC）中的抗原表达水平，其载体效率，未修饰核苷（PAMP）形式的双链RNA（dsRNA）或病原体相关分子模式和RNA序列的优化水平（密码子使用，G:C含量，5'和3'UTR等）；树突状细胞（DC）成熟并迁移至次级淋巴组织，PAMP增强了这一过程；疫苗激活强大的T滤泡辅助细胞（TFH）和生发中心（GC）B细胞反应的能力仍然知之甚少。图2以皮内注射为例，分析影响mRNA疫苗注射效果的因素。

 

图2对直接注射mRNA疫苗有效性的考虑

 

 

安全

与目前许多疫苗接种策略(如DNA疫苗)相比，mRNA生产速度更快、更灵活、成本更低，可用于精准、个体化治疗。同时，mRNA不会被整合到宿主基因组中，保证了基本的安全性。与大多数生物制品的生产相比，mRNA的制造具有优势。不需要细胞培养;与其他复杂疫苗生产相比，反应时间快，污染风险低。此外，mRNA的非整合性和在细胞中的瞬时表达有利于其安全性。

现代预防疫苗的安全性要求非常严格，因为疫苗是给健康的人接种的。由于信使rna的制造过程不需要有毒化学品或可能被外来病毒污染的细胞培养物，mRNA的生产避免了其他疫苗平台(包括活病毒、病毒载体、灭活病毒和亚单位蛋白疫苗)常见的风险。

从I期到IIb期的临床研究中测试了几种不同的mRNA疫苗，结果表明它们是安全的，耐受性良好。然而，最近的人体试验表明，在注射部位或不同的mRNA平台的全身都有中度反应，严重反应可能在罕见情况下发生。在未来的临床前和临床研究中可能评估的潜在安全问题包括局部和全身炎症、表达免疫原的生物分布和持久性、自体反应抗体的刺激、任何非自然核苷酸的潜在毒性和给药系统成分的影响。有一件事可能会让人们担心，一些基于mRNA的疫苗平台会引发有效的I型干扰素反应，这不仅与炎症有关，也可能与自身免疫有关。因此，在mRNA接种前识别自身免疫反应风险增加的个体，可以采取合理的预防措施。

另一个潜在的安全问题可能源于在mRNA接种过程中存在的细胞外RNA。裸露的细胞外RNA已被证明可以增加紧密包裹的内皮细胞的渗透性，这可能导致水肿。另一项研究表明，细胞外RNA可促进血液凝固和病理性血栓形成。由于不同的mRNA模型和传递系统首次用于人类，并在更大的患者群体中进行了测试，因此有必要继续评估它们的安全性。在系统性红斑狼疮和其他自身免疫性疾病的患者中，抗自身RNA抗体的产生可能触发并发展自身免疫。此外，与传递化合物、络合剂和潜在的核苷酸插入相关的毒性副作用的残留风险仍然存在。

目前正在考虑评估用于预防传染病的基于RNA的疫苗的质量、安全性和有效性的监管指南。现在的重点是建立一个制造过程，可以提供高质量和一致的产品。因此，有必要根据产品收率确定一些关键的工艺步骤和验收标准、中间体、原料药(DS)和药品(DP)规格等，并允许严格的产品量化和表征(产品鉴定、纯度和质量)分析技术。mRNA的质量可以通过多种分析技术来评估，如凝胶电泳和高效液相色谱(HPLC)，它的身份可以通过测序技术，如反转录聚合酶链反应(RT-PCR)或新一代测序来确定。必须确定是否有残留的DNA，酶和溶剂，以及双链RNA和截短的RNA片段。此外，作为一般质量控制，内毒素的存在，总体不育性和mRNA的稳定性也必须进行评估。

 

 

前景

基于mRNA的疫苗是一种具有高通用性、有效性、简单性、可扩展性、低成本和无冷链潜力的新型疫苗平台。重要的是，基于mRNA的疫苗可以填补新出现的大流行性传染病与快速、充足和有效的疫苗供应之间的空白。

与传统疫苗相比，mRNA疫苗技术具有巨大的潜力。这种多功能RNA疫苗平台在发现和开发的速度和成本、许多目标成功的可能性以及针对新威胁的有效疫苗的快速生产方面具有优势。

然而，要完全了解其在人体中的安全性和有效性还为时过早。最近公布的两项针对传染病的传统mRNA疫苗临床试验结果显示，它们一般具有良好的耐受性和免疫原性，但根据动物实验结果，反应比预期的要温和。

需要进一步了解其作用机制，了解mRNA及其传递系统产生的先天免疫反应的影响，确定如何从动物物种学习转化为人类。

未来5年对mRNA疫苗领域非常重要。人体临床试验的结果将使人们更清楚地了解该技术的真实前景，并深入了解各种正在开发的mRNA技术和传递系统的优缺点。

 

mRNA疫苗的发展概况:第一部分

mRNA疫苗的发展概况:第二部分

mRNA疫苗的发展概况:第三部分

mRNA疫苗的发展概况:第四部分

mRNA疫苗的发展概况:第五部分

 

 

参考文献:

1. Pardi N, Hogan MJ, Porter FW, Weissman D. mRNA vaccines-a new era in vaccinology. Nat Rev Drug Discov. 2018 Apr;17(4):261-279. doi: 10.1038/nrd.2017.243. Epub 2018 Jan 12. PMID: 29326426; PMCID: PMC5906799.

2.Xu S, Yang K, Li R, Zhang L. mRNA Vaccine Era-Mechanisms, Drug Platform and Clinical Prospection. Int J Mol Sci. 2020 Sep 9;21(18):6582. doi: 10.3390/ijms21186582. PMID: 32916818; PMCID: PMC7554980.

3. Banerji A, Wickner PG, Saff R, Stone CA Jr, Robinson LB, Long AA, Wolfson AR, Williams P, Khan DA, Phillips E, Blumenthal KG. mRNA Vaccines to Prevent COVID-19 Disease and Reported Allergic Reactions: Current Evidence and Suggested Approach. J Allergy Clin Immunol Pract. 2021 Apr;9(4):1423-1437. doi: 10.1016/j.jaip.2020.12.047. Epub 2020 Dec 31. PMID: 33388478; PMCID: PMC7948517.

4. Kim J, Eygeris Y, Gupta M, Sahay G. Self-assembled mRNA vaccines. Adv Drug Deliv Rev. 2021 Mar;170:83-112. doi: 10.1016/j.addr.2020.12.014. Epub 2021 Jan 2 . PMID: 33400957; PMCID: PMC7837307.

5. Cagigi A, Loré K. Immune Responses Induced by mRNA Vaccination in Mice, Monkeys and Humans. Vaccines (Basel). 2021 Jan 18;9(1):61. doi: 10.3390/vaccines9010061. PMID: 33477534; PMCID: PMC7831080 .

6.Miao L, Zhang Y, Huang L. mRNA vaccine for cancer immunotherapy. Mol Cancer. 2021 Feb 25;20(1):41. doi: 10.1186/s12943-021-01335-5. PMID: 33632261; PMCID: PMC7905014 .

7. Wang Y, Zhang Z, Luo J, Han X, Wei Y, Wei X. mRNA vaccine: a potential therapeutic strategy. Mol Cancer. 2021 Feb 16;20(1):33. doi: 10.1186/s12943-021- 01311-z. PMID: 33593376; PMCID: PMC7884263.

8. Lamb YN. BNT162b2 mRNA COVID-19 Vaccine: First Approval. Drugs. 2021 Mar;81(4):495-501. doi: 10.1007/s40265-021-01480-7. PMID: 33683637; PMCID: PMC7938284.

9. Blakney AK, Ip S, Geall AJ. An Update on Self-Amplifying mRNA Vaccine Development. Vaccines (Basel). 2021 Jan 28;9(2):97. doi: 10.3390/vaccines9020097. PMID: 33525396; PMCID: PMC7911542 .

10. Huang Q, Zeng J, Yan J. COVID-19 mRNA vaccines. J Genet Ge

(来源:互联网,仅供参考)

---