Science Advances：一种肿瘤抑制机制通过干扰癌细胞代谢阻止癌症进展

Wistar的一项研究表明，肿瘤抑制因子Parkin的水平在不同癌症类型中降低，导致急性代谢和氧化应激，抑制线粒体运输，阻止肿瘤细胞移动，减少原发性和转移性肿瘤生长。

　　

“我们知道对于发展从一个小的一个世纪,癌变前的病变咄咄逼人的肿瘤转移是伴随着代谢的变化,使癌细胞支持能源需求将持续增长和适应不利的微环境条件,”研究报告的主要作者说达里奥·c·阿尔提耶里,医学博士,威斯塔的总裁和首席执行官，研究所癌症中心主任和罗伯特和潘妮福克斯杰出教授。“我们的研究提供了证据，表明新陈代谢和线粒体功能的重新编程是一种促进癌症的因素，受到肿瘤抑制机制的反对，我们发现了一种与阻止几种不同类型的癌症有关的因素。”

Altieri和他的同事研究了帕金森氏症中改变的一种名为Parkin的基因。通过一种被称为自噬的降解机制，帕金被认为可以通过选择性清除受损的线粒体(产生能量的细胞器)来保护脑细胞。已有证据表明Parkin可能具有调节癌细胞代谢和抑制肿瘤生长的作用，但其机制尚不清楚。

研究人员再次将Parkin引入前列腺癌细胞和其他不表达该蛋白的癌细胞中，观察到细胞运动减少和侵袭阻断。同时，正常细胞中Parkin的缺失增加了细胞的活力。

在体内，表达parkin的前列腺癌细胞形成更小的肿瘤，转移潜能更低。研究小组发现，在患者来源的组织样本和癌症细胞系中，Parkin的表达很低或无法检测到，而且在癌症基因组图谱数据库中包含的所有肿瘤类型中，与各自的正常对应物相比，Parkin的表达都有所下降。

一项针对表达Parkin的癌细胞的全球蛋白质组学研究显示，控制细胞运动和转移的蛋白质网络发生了改变，并降低了致癌信号。

重要的是，这些作用与帕金在线粒体损伤后的自噬作用无关。研究人员随后询问是否有其他病理情况会激活帕金蛋白。他们发现，将表达帕金蛋白的癌细胞暴露在营养剥夺和dna破坏因子等应激条件下，会导致帕金蛋白水平的大幅增加。

帕金蛋白的功能是作为一种促进泛素化的酶，泛素化是一种修饰蛋白质以标记其降解的过程。研究人员观察到，这种功能是帕金的肿瘤抑制活性所必需的。在癌症细胞中强迫帕金表达改变了控制细胞死亡、线粒体功能和葡萄糖代谢的蛋白质网络中的泛素化。因此，Parkin会干扰细胞内线粒体的运动，从而影响它们在肿瘤进展中的功能。

“我们实验室已经描述这些细胞器在癌症中的作用,表明线粒体的变化大小、形状和分布在细胞内允许细胞活性,增加转移性传播和其他激进的疾病特征,“Ekta”Agarwal说,博士,该研究的第一作者在阿尔提耶里的实验室做博士后研究。“这项新研究表明，肿瘤抑制途径如何对抗线粒体动力学，以对抗癌症进展。”

研究人员进一步剖析了Parkin抑制肿瘤的机制及其在代谢控制中的作用，发现Parkin的表达阻断了一种叫做转酮醇酶(TKT)的酶，该酶参与糖酵解，是癌细胞专门用来产生能量的代谢途径。这种阻塞导致能源生产减少。

TKT在对抗细胞氧化应激中也起着关键作用。因此，其抑制的另一个后果是活性氧的积累和线粒体中的氧化应激，这抑制了线粒体的功能，反过来，肿瘤细胞的运动。

在这项研究中，Parkin被认为是一种重要的、应激激活的肿瘤抑制途径的效应剂，通过干扰癌细胞重编程其代谢的能力来拮抗恶性细胞增殖和转移能力。

Journal Reference:

1. Ekta Agarwal, Aaron R. Goldman, Hsin-Yao Tang, Andrew V. Kossenkov, Jagadish C. Ghosh, Lucia R. Languino, Valentina Vaira, David W. Speicher, Dario C. Altieri. A cancer ubiquitome landscape identifies metabolic reprogramming as target of Parkin tumor suppression. Science Advances, 2021; 7 (35): eabg7287 DOI: 10.1126/sciadv.abg7287