为什么短期的肺部感染会导致长期的肺部损伤?

圣路易斯华盛顿大学医学院(Washington University School of Medicine in St. Louis)的研究人员发现，在病毒性呼吸道感染期间和之后，肺部的两种干细胞群会繁殖，有时会触发有害的重塑过程，在病毒被清除后很长时间内导致持续的肺部疾病。

　　

   

   

图:肺组织样本中可见基底上皮干细胞(绿色)，含有IL-33蛋白(红色)。圣路易斯华盛顿大学医学院(Washington University School of Medicine in St. Louis)的研究人员发现，这种干细胞在病毒性呼吸道感染期间和之后会繁殖，有时会触发有害的重塑过程，在病毒被清除后很长时间内会导致持续性肺部疾病。

病毒性呼吸系统疾病中最致命的时间有时是在病毒从体内清除后。在病毒被击败后的几周内，感染高峰期间启动的破坏性过程，导致器官损伤，可能导致慢性疾病甚至死亡。例如，在首次COVID-19发作后，一些人会持续咳嗽、呼吸困难和呼吸短促——肺部疾病的迹象。

圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员发现了呼吸道感染后肺部损伤如何发展的线索。在对小鼠的研究中，他们发现感染会触发一种名为IL-33的蛋白质的表达，这种蛋白质是肺中的干细胞过度生长进入空气空间所必需的，并增加了肺中的粘液分泌和炎症。这项研究结果发表在8月24日的《临床研究杂志》(Journal of Clinical Investigation)上，揭示了预防病毒感染引起的慢性肺损伤的潜在干预要点。

“疫苗、抗病毒药物、抗体疗法都有帮助，但它们对那些已经处于病情进展阶段的人来说不是一个解决方案，”资深作者、塞尔玛和赫尔曼·塞尔丁医学教授、细胞生物学和生理学教授迈克尔·j·霍尔茨曼医学博士说。“我们已经在治疗COVID-19导致的急性疾病方面做得更好，但最初损伤阶段之后发生的事情仍然是更好结果的主要障碍。在这一点上，我们还面临着数千万已经受到感染的人，他们中有很高比例的人患有长期疾病，特别是呼吸道症状。我们没有一种治疗方法可以纠正这个问题。”

人们早就认识到，急性呼吸道感染会导致慢性肺病。例如，因呼吸道合胞病毒住院的儿童患哮喘的可能性是普通儿童的两到四倍，而且哮喘会持续很长一段时间，甚至可能持续一生。然而，急性呼吸道感染究竟是如何引发慢性疾病的，尚不完全清楚，这使得很难开发预防或治疗它的疗法。

作为这项研究的一部分，Holtzman和他的同事，包括第一作者、医学讲师吴康云博士，研究了感染了仙台病毒的老鼠。仙台病毒不会对人类造成严重疾病，但它会自然地感染包括老鼠在内的其他动物，并导致呼吸道感染，而呼吸道感染的发展与人类呼吸道感染非常相似。

研究人员检查了感染仙台病毒12天和21天的小鼠的肺组织，并将样本与未感染小鼠的肺组织进行了比较。他们发现，在未感染的小鼠体内，有两种干细胞有助于维持肺与外界之间的屏障。然而，在感染仙台病毒后，这两个种群分别开始繁殖并扩散到空气空间。基底细胞占据小气道和气囊，而AT2细胞仍局限于气囊。一些新的基底细胞成为产生粘液的细胞，而另一些则释放分子，招募免疫细胞到肺部。总的来说，这一过程导致肺部的空气空间减少，粘液增多，持续的炎症干扰了呼吸。

进一步的实验表明，这一过程取决于蛋白质IL-33。在正常情况下，IL-33在肺干细胞核中增加，以应对压力或损伤，并帮助肺修复受损屏障。然而，在感染期间和感染后，IL-33可能扮演更有害的角色。

为了评估IL-33在病毒后肺损伤中的作用，研究人员对小鼠进行基因改造，使其在肺干细胞的基础中缺乏IL-33。然后，科学家们用仙台病毒感染了这些小鼠，以及另一组未改良的小鼠。这两组小鼠在击退最初的仙台病毒感染方面同样有效。但在感染三周后，缺乏IL-33的小鼠的肺部出现了更少的细胞过度生长、黏液和炎症，这表明它们的有害肺部变化的迹象更少。在感染7周后，基底细胞中没有IL-33的小鼠血液中的氧含量也更高，气道高反应性也更低，这两种情况都是慢性肺病改善的迹象。

霍尔茨曼说:“这些结果非常令人高兴，因为去除IL-33，进而失去基底干细胞，可能会使情况变得更糟。”“这些转基因小鼠可能已经死亡，因为它们不再能够对病毒对肺屏障的损伤进行正常修复。但事实并非如此。相反，缺乏这种基底细胞的小鼠有更好的结果。这就是我们兴奋的地方。这些发现为我们找到纠正基底干细胞不良行为的疗法奠定了坚实的基础。”

针对步骤之间的通路IL-33和基底细胞激活的基础广泛有效的疗法来预防或治疗肺部疾病引起的各种各样的病毒或者其他形式的损伤在人体的肺和其他网站满足外部世界,Holtzman说。

“肺对损伤，包括病毒损伤有一种相当固定的反应，”Holtzman说。“病毒的特定类型、宿主的基因、最初疾病的严重程度，所有这些因素都会影响结果，但只是程度的问题。你仍然可以在不同的情况下看到相同的关键因素，这就是为什么我们相信可以有一个共同的治疗策略。我们有一个药物发现项目来寻找这样一种共同的策略，而这项研究正好符合这一点。”

DOI 10.1172 / JCI149336

Basal-epithelial stem cells cross an alarmin checkpoint for post-viral lung disease