大脑中的胆固醇如何调节离子通道和改变其功能？

　　

   

   

图片:Paul Slesinger博士，Lillian和Henry M. Stratton神经科学教授，西奈山伊坎医学院神经技术和行为中心主任，论文的资深作者

通过一种结构和功能方法，来自西奈山伊坎医学院和斯坦福大学医学中心的研究人员确定了大脑g蛋白门控内整流钾(GIRK)通道中胆固醇的物理结合位点，钾通道与多种神经系统疾病有关。该团队提供了有关大脑中的胆固醇如何调节这些离子通道并改变其功能的细节，这可以帮助药物开发和潜在地治疗神经退行性疾病。

该团队解决了GIRK通道的三维结构，揭示了胆固醇直接与通道相互作用的物理位置。此外，他们可视化了GIRK通道的不同姿态，说明了通道在打开并允许钾离子通过通道之前是如何通过中间状态的

研究有趣之处:我们的大脑含有大量的胆固醇，众所周知，胆固醇会影响大脑蛋白质的功能。阿尔茨海默氏症或帕金森氏症患者的脑胆固醇也会增加。离子通道在神经细胞的通讯中起着重要的作用，胆固醇的升高可以增加这些通道的活性，导致神经元活性的降低。这项研究的发现为更大的研究团体打开了大门，利用离子通道中的胆固醇位点开发药物，并可能治疗神经退行性疾病，如阿尔茨海默病和帕金森病。

这是斯坦福大学医学院Skiniotis实验室和西奈山Slesinger实验室之间的一项合作研究。

研究内容:研究小组展示了存在和不存在胆固醇衍生物胆固醇半琥珀酸酯(CHS)和膜磷脂(PIP2)时GIRK2通道的结构。这些结构表明，CHS结合在跨膜结构域的面脂疏水囊PIP2附近。

为了更好地了解GIRK通道胆固醇调节的结构基础，他们使用低温电子显微镜来观察不同条件下的GIRK2

研究结论:

某些神经退行性疾病中胆固醇水平升高可影响离子通道的功能。本研究中提出的结构分析表明，胆固醇可以稳定脂质相互作用，促进通道的细胞质区域与跨膜区域的接合。CHS结合袋中氨基酸的突变消除了GIRK通道的胆固醇依赖性增强，为三维结构可视化提供了功能证据。

论文题目：Structural insights into GIRK2 channel modulation by cholesterol and PIP₂

西奈山医院的保罗·斯莱辛格博士参与了这项研究。他说:“据报道，患有某些神经退行性疾病的人，大脑胆固醇水平会升高，而大脑胆固醇不同于血液中的胆固醇。我们的研究揭示了大脑胆固醇与离子通道的物理相互作用如何增强其活动。知道了这一点，我们就有机会开发出可能会干扰大脑胆固醇影响的药物。