Nature子刊：通过多组学方法深入剖析酒精成瘾

研究人员使用多组学方法发现了与饮酒和酒精使用障碍相关的大量候选基因。这项研究还显示了酒精中毒、阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病之间的潜在联系。

　　

美国西奈山伊坎医学院的研究人员近日在《Nature Communications》杂志上发表了成瘾遗传学领域的首个多组学研究成果。

他们使用多组学方法发现了与饮酒和酒精使用障碍相关的大量候选基因。这项研究还显示了酒精中毒、阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病之间的潜在联系。

酒精使用障碍（AUD）是一种病因复杂的精神障碍，涵盖了一些人们称之为酗酒、酒精依赖和酒精成瘾的不良状况。酒精滥用引起的脑部持久变化使AUD持续存在，并且容易复发。

之前的GWAS研究已经确定了与饮酒有关的基因座，而这项研究旨在确定变异和基因本身。第一作者和共同通讯作者Manav Kapoor表示：“确定致病变异和基因对了解酒精使用障碍的生物学并改善其治疗至关重要。”

为了鉴定与AUD和每周饮酒量（DPW）相关的基因，研究团队整合了多组学数据。他们使用孟德尔随机化方法对脑组织和骨髓细胞的现有转录组和表观基因组数据进行了整合。

利用这些组织的数据，他们精细定位了复杂的基因座，并确定了可能的变异和候选基因，包括与酒精中毒有关的SPI1和MAPT基因。以往的研究发现，SPI1和MAPT也与其他精神疾病和神经退行性疾病的易感性有关，包括抑郁症和阿尔茨海默病。

SPI1基因编码了ETS结构域转录因子（PU.1），可在髓系和B淋巴细胞发育和稳态过程中调控基因表达。考虑到SPI1对几个下游基因表达的控制，该基因可能是饮酒行为中免疫通路富集的主要原因之一。之前对人类和动物大脑的转录组分析观察到免疫通路的富集。

MAPT基因编码Tau蛋白。Tau蛋白大家都不陌生，因其在中枢神经系统疾病中的作用而闻名，包括阿尔茨海默病、额颞叶痴呆、帕金森病以及其他被称为Tau蛋白病的神经退行性疾病。

资深作者、伊坎医学院的Alison Goate教授表示：“这项工作可能会为酒精使用障碍的治疗带来新的手段。许多针对Tau蛋白的疗法正在开发中，这些也应该在AUD模型中进行测试。”

Goate博士的实验室如今已获得资金来开发SPI1的抑制剂，以治疗阿尔茨海默病。目前的研究表明，这些抑制剂可能对治疗酒精中毒也有用。

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Kapoor, M., Chao, M.J., Johnson, E.C. et al. Multi-omics integration analysis identifies novel genes for alcoholism with potential overlap with neurodegenerative diseases. Nat Commun 12, 5071 (2021). https://doi.org/10.1038/s41467-021-25392-y