新型小鼠系：大脑中有缺陷的质量控制

蛋白质是我们细胞的“工具”——它们对所有重要任务都至关重要。但是，只有正确折叠并采用各自的非常特殊的3D结构，它们才能完成工作。为了确保折叠过程不会出错，单元中会对折叠过程进行严格监控。有缺陷的质量控制的后果可以看出，例如，在阿尔茨海默病等神经退行性疾病中错误折叠蛋白质的沉积。研究人员现在已经开发出一种小鼠系，这种小鼠系首次在哺乳动物大脑中显示蛋白质平衡状态。这样，蛋白质质量控制的过程现在可以在健康和患病的神经元中进行更详细的研究。

　　

蛋白质在我们的身体中完成所有重要的任务:它们运输物质，保护疾病，支持细胞和催化化学反应——这只是其中的一小部分。有了我们遗传密码中的建造指令，每一种蛋白质都可以作为氨基酸的长链产生。然而，这并不是故事的结局:为了执行它们的重要功能，蛋白质必须折叠成复杂的3D结构。

每个细胞都包含一个完整的机制，帮助蛋白质折叠，纠正折叠错误并丢弃折叠错误的蛋白质。作为一种质量控制，该系统有助于蛋白质平衡——所有蛋白质的受控功能。

在健康的细胞中，这种质量控制非常有效。然而，随着年龄的增长，它会逐渐恶化。这可能成为一个问题，特别是对神经细胞。这些细胞不会自我更新，因此它们的一生都依赖于稳定的蛋白质功能。事实上，神经退行性疾病，如阿尔茨海默病、帕金森氏病或亨廷顿氏病，都有一个共同点，即某些错误折叠的蛋白质会使质量控制系统超载，而无法被处理掉。这些蛋白质聚集在一起，最终在脑组织中形成沉积物。根据疾病的不同，这可能会导致记忆或肌肉控制受损——迄今为止没有治愈的机会。因此，增强神经元质量控制的能力可能成为一种有前景的治疗选择。

新小鼠系

为了更详细地研究单个疾病的质量控制缺陷，由Irina Dudanova领导的科学家们开发了一个新的小鼠系。通过这些动物，可以第一次在哺乳动物的大脑中看到蛋白质静止的状态。

研究人员将通常使萤火虫发光的蛋白质引入老鼠的神经元中。为了适应甲虫的体温，这种蛋白质需要不断的帮助才能在“温暖的”哺乳动物中折叠。只有这样，它才能采用正确的结构并产生光。为了精确追踪发光蛋白在细胞中的位置，科学家们还用染料对其进行了标记。通过这种方式，他们证明了这种蛋白质均匀分布在健康的神经元中并发光。然而，如果蛋白质质量控制过度，甲虫蛋白质会形成块状，不再那么强烈地发光。因此，甲虫的蛋白质充当了蛋白质平衡传感器。

然后，研究人员将新开发的小鼠系与代表不同神经退行性疾病的小鼠杂交。在有阿尔茨海默病迹象的小鼠中，发光蛋白形成团块，表明强烈的蛋白质平衡失调。有趣的是，亨廷顿舞蹈症小鼠的情况并非如此。Irina Dudanova说:“不同的结果相当令人惊讶。当我们进一步研究可能的原因时，我们发现错误折叠蛋白质本身及其在细胞中的位置都发挥了重要作用。”

细胞内变异

在阿尔茨海默氏病模型中，错误折叠的蛋白质在细胞体中形成沉淀，而在亨廷顿氏病小鼠的细胞核中，它聚集在一起。因此，在一个细胞内，蛋白质质量的控制及其能力会有很大的差异。Irina Dudanova解释说:“这表明了蛋白质质量控制是多么复杂，以及它在单个神经退行性疾病中的变化是多么不同。”

有了新的小鼠系，科学家们现在有了专门研究这种复杂性的工具——无论是在健康的神经元还是在患病的神经元中。Irina Dudanova和她的团队计划研究其他神经退行性疾病，并找出大脑中不同类型的细胞是否受到不同速率的影响。此外，小鼠系可以帮助评估不同治疗神经退行性疾病的有效性。

Journal Reference:

1. Sonja Blumenstock, Elena Katharina Schulz‐Trieglaff, Kerstin Voelkl, Anna‐Lena Bolender, Paul Lapios, Jana Lindner, Mark S Hipp, F Ulrich Hartl, Rüdiger Klein, Irina Dudanova. Fluc‐EGFP reporter mice reveal differential alterations of neuronal proteostasis in aging and disease. The EMBO Journal, 2021; DOI: 10.15252/embj.2020107260August 19, 2021).