Nature：首个关于内脏脂肪的“神经-免疫通路”

研究人员发现了减少内脏脂肪储存的潜在新治疗途径，内脏脂肪与肥胖、肥胖相关的心血管疾病和癌症有关。小鼠研究发现了第一个已知的神经免疫过程，大脑信号通过这个过程指示内脏脂肪储存中的免疫功能，这可能有助于为抗击内脏肥胖和降低心血管疾病和癌症风险指明新方法。

　　

Champalimaud未知事务研究中心(Champalimaud Centre for the Unknown)的科学家们的研究发现了减少内脏脂肪(肥胖中积累的脂肪类型)的潜在新治疗途径，内脏脂肪与心血管疾病和不同类型的癌症有关。发表在《自然》(Nature)杂志上的这些发现，展示了已知的第一个神经免疫过程，大脑信号通过内脏脂肪储存指导免疫功能。脑脂肪回路的发现为对抗肥胖和肥胖相关疾病提供了几种新方法。

葡萄牙Champalimaud研究项目的首席研究员兼联合主任Henrique Veiga-Fernandes博士解释说:“过多的内脏脂肪非常危险，同时也很难消除。在这个项目中，我们的团队开始探索天然的减少它的机制，希望发现潜在的临床应用。”

论文中，作者总结道，“我们的工作建立了一个器官间和多组织通信回路，整合了神经和间充质信号，协调ILC2功能和肥胖。”

肥胖与不少于13种癌症有关，包括两种最常见的癌症，乳腺癌和结直肠癌，以及心血管疾病，这是全球死亡的主要原因。最有害的肥胖类型是由所谓的深层脂肪的过度积累引起的。与皮下脂肪储存直接位于皮肤下相反，深层脂肪储存在腹腔内，它们包裹着重要器官。在正常数量下，内脏脂肪支持各种基本功能，如生殖。然而，如果过量，就会产生不健康水平的蛋白质和激素，对周围的组织和器官产生负面影响。

来自交感神经和免疫细胞的信号调节脂肪细胞，因此有助于脂肪组织生物学，作者写道“神经和免疫系统之间的相互作用最近已经成为宿主防御和炎症的重要调节因素。”

内脏脂肪看起来是一个统一的黄色肿块，但它实际上是一个复杂的、异质性的组织。除了脂肪细胞，内脏脂肪还含有神经纤维和许多不同类型的细胞，包括免疫细胞。然而，正如作者进一步指出的，“目前还不清楚神经元和免疫细胞是否在脑-体轴协调新陈代谢和肥胖。”

内脏脂肪支持各种基本功能。然而，如果过量，就会产生不健康水平的蛋白质和激素，对周围的组织和器官产生负面影响。在这项研究中，作者揭示了第一个已知的神经免疫过程，大脑信号通过内脏脂肪储存来指导免疫功能。(@dustinhumes_photography)

Champalimaud研究团队对一种名为ILC2(2型先天淋巴样细胞)的免疫细胞特别感兴趣。研究第一作者Ana Filipa Cardoso博士解释说:“ILC2s对于许多组织和器官的各种免疫功能都是必不可少的，包括维持脂肪组织的整体健康。然而，我们不知道是哪些细胞控制内脏脂肪中的ILC2s，以及它们使用什么分子信息进行交流。”

此前实验室的结果显示，在肺中，神经系统直接控制ILC2s的活动。该团队希望在内脏脂肪中发现类似的机制，但相反，他们对性腺脂肪组织(GAT)中内脏脂肪的研究发现了完全不同的东西。“神经元和免疫细胞没有相互交流，”Cardoso回忆道。“所以我们调查了组织中的其他候选者，最终发现了一个意想不到的‘中间人’。”

值得注意的是，直到最近，动物内脏脂肪中神经免疫沟通的关键媒介一直被认为只是一个旁观者。Veiga-Fernandes说:“直到大约十到二十年前，间充质细胞(MSCs)一直被广泛忽视。普遍的观点是，它们主要是制造组织的支架，其他细胞将在上面‘工作’。然而，科学家们后来发现间充质干细胞发挥着多种重要的积极作用。”

通过一系列复杂的实验，研究人员确定了所有步骤中的指令链和分子信息交换。“它从神经信号到间充质干细胞开始。然后MSCs向ILC2s发送信息，ILC2s通过命令脂肪细胞提高其脂肪代谢水平做出反应，”Cardoso总结道。

Veiga-Fernandes补充说:“就好像神经细胞和免疫细胞说的不是同一种语言，MSCs充当了翻译。从更大的背景来看，这是有道理的。MSCs有效地构成了组织的‘生态系统’，因此它们处于完美的位置，可以微调其他细胞的活动。”

一旦研究小组确定了局部脂肪燃烧回路，他们就开始询问是什么驱动了内脏脂肪储存的神经活动。“内脏脂肪中的神经纤维属于所谓的外周神经系统，”Cardoso解释说。“它负责各种生理过程，比如调节血压。但周围神经系统并不是老大。它是由大脑所属的中枢神经系统驱动的。所以我们接下来问‘哪个大脑结构处于指挥链的最顶端?’”

该团队确定了下丘脑内的一个区域，称为下丘脑室旁核(PVH)作为来源。这个结构位于大脑底部附近，是从新陈代谢到生殖、胃肠和心血管功能等一系列不同过程的控制中心。

“这一发现意义重大，”Veiga-Fernandes说。“这是第一个跨身体神经元回路将大脑信息转化为肥胖相关免疫功能的清晰例子。这也提出了许多新的问题。例如，是什么触发PVH发出‘脂肪燃烧’命令?它与行为有关吗，比如吃特定的食物或锻炼?还是依赖于体内的代谢信号?还是两个?这是一块白色的画布，我们不知道它是什么，它非常迷人。”

“在这里，我们描述了一种神经间质单位，它通过脑内的Cadipose回路控制ILC2s、脂肪组织生理、代谢和肥胖，”该团队总结道。“我们的结果确定了一种神经间质单位，它将来自长程神经元回路的线索转换为脂肪驻留的ILC2功能，从而塑造宿主的新陈代谢和肥胖……我们的数据也可能提高我们对异常神经元和免疫功能如何与人类肥胖和代谢紊乱相关的理解。”

根据研究小组的说法，他们的结果为内脏脂肪燃烧操作提供了几种可能的方法。“我们确定的多步轴为内脏脂肪代谢提供了许多切入点，”Cardoso指出。“我们现在可以开始思考如何利用这一新知识来对抗内脏肥胖，从而降低心血管疾病和癌症的风险。”

这些努力已经在进行中。“这是我们目前正在追求的东西……”Veiga-Fernandes说。一家初创公司LiMM Therapeutics已经成立，总部设在Champalimaud未知事务研究中心。“在这样一个项目中，最具挑战性的事情是你真正在前沿工作。这已经不是免疫学了，也不是神经科学。你必须掌握跨学科或多学科的技术、方法和方法。有些甚至根本不存在，你必须从头开始开发它们。然而，与此同时，概念上的挑战令人振奋;我们真的是在探索未知”。

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原文检索：Neuro-mesenchymal units control ILC2 and obesity via a brain-adipose circuit