Cell子刊：CRISPR筛选工具识别白血病新药靶点

根据宾夕法尼亚大学医学院（Penn Medicine）在线发表在《分子细胞》（Molecular Cell）上的一项新研究，CRISPR筛查工具确定了治疗急性髓系白血病（AML）的一个新的治疗靶点，该靶点有可能使患者比目前的方法产生更少的副作用。

　　

根据Penn Medicine在Molecular Cell网站上发表的一项新研究，CRISPR筛选工具确定了一个治疗急性髓系白血病(AML)的新治疗靶点，与目前的治疗方法相比，该靶点有可能使患者产生更少的副作用。被称为ZMYND8的目标不是一个突变基因，而是一种表观遗传调节蛋白，癌细胞需要这种蛋白来控制基因表达，而基因表达对癌细胞的存活和生长至关重要。

“我们发现癌细胞AML患者严重依赖ZMYND8,和由于复杂的CRISPR-based筛查方法,我们发现确切的“制药口袋”的目标,“俊威资深作者Shi说,博士,助理教授佩雷尔曼医学院的癌症生物学的宾夕法尼亚大学,宾夕法尼亚大学表观遗传学研究所和艾布拉姆森家族癌症研究所的成员。

Shi实验室的博士生曹振东补充说:“这些发现表明，给ZMYND8药物抑制剂可以破坏AML脆弱的基因调控电路。”“这是一个机会，可以开发出比目前治疗方法更精确的药物化合物来治疗这种血癌，这是我们目前正在研究的。”

急性髓细胞白血病每年影响2万多名患者，包括儿童和成人，而20岁以上的患者5年生存率仅为27%。治疗标准包括化疗;然而，并不是所有患者都有反应，因此需要更新的方法来扩大选择和提高生存率。

CRISPR不仅使科学家能够比以前的方法更容易和更低的成本修改基因，而且使他们能够同时筛选数千个具有治疗靶向潜力的特定功能蛋白域。

研究人员利用CRISPR精确地破坏癌细胞中蛋白质的结构域功能，绘制它们的分子功能图，并对它们进行修改，以用于小鼠模型。他们发现，在小鼠体内抑制ZMYND8的表观遗传阅读器功能使它们的肿瘤更小，存活率更高。

研究人员还发现了一个生物标志物——AML细胞中IRF8基因的表达水平或表观遗传状态——来预测癌细胞对ZMYND8抑制剂的敏感性。此外，研究人员利用宾夕法尼亚大学医学中心的患者血液样本验证了IRF8的高表达和IRF8增强DNA元素的存在，以支持他们的发现。

“在癌症中已经发现了许多遗传和表观遗传改变，但很少有可行动的目标，”合著者谢莉·l·伯杰博士说，她是佩雷尔曼医学院细胞与发育生物学和遗传学丹尼尔·s·奥克大学教授，同时也是宾夕法尼亚大学表观遗传学研究所的主任。“CRISPR在这里暂时揭示了AML所依赖的一种出乎意料的表观遗传相关分子循环，而且我们有可能对其进行操纵。这为使用下一代表观遗传抑制剂更好地治疗这些患者打开了一扇新的大门。”

这项研究得到了Linda Pechenik Montague研究者奖的支持，由冷泉港实验室赞助的研究，以及宾夕法尼亚大学的启动包。