Neuron：果蝇帮助识别人类神经保护基因程序

波恩大学科学家领导的一项合作研究。德国科学家在果蝇身上发现了一种新的基因程序，这种程序通过进化得以保存，并在发育阶段产生神经元分支和防止这些分支在成年大脑中退化方面具有双重作用。该研究小组在果蝇及其哺乳动物同源体中发现了一种新的激酶WNK，它支持一种叫做Nmnat的神经保护因子，同时还抑制另外两种叫做Sarm和Axed的轴突不稳定蛋白。这些发现为开发治疗神经退行性变的方法创造了新的研究方向。

　　

科学家在果蝇身上发现了一种新的基因程序，可以控制神经元的发育并保护它们免受退化。这个程序中的基因在数亿年的进化过程中几乎没有改变，并以类似的“同源”形式存在于哺乳动物中，包括人类。初步结果表明，这些同源物可能在人类身上执行类似的任务。

这一发现发表在《神经元》杂志上的文章《Axon morphogenesis and maintenance require an evolutionary conserved safeguard function of Wnk kinases antagonizing Sarm and Axed》中。这些新的认识为神经退行性疾病的新疗法的发展提供了一个起点。

虽然人类的大脑比果蝇的更大更复杂，但这两种生物在分子上有相似之处。目前的研究还发现了另一个问题。

波恩大学生命与医学科学研究所洪堡教授Dietmar Schmucker博士是这项研究的共同通讯作者，他说:“我们专门关闭了单个基因，并观察了神经元是如何变化的。”“在此期间，我们发现了一种名为WNK的基因，它发挥着令人难以置信的双重作用。”

Schmucker和他的团队通过研究动物模型，如果蝇(Drosophila melanogaster)和西方爪蛙热带爪蟾(Xenopus tropicalis)，来研究大脑多样性和复杂性的遗传机制。

Azadeh Izadifar博士，该研究的第一作者，和Dietmar Schmucker博士，该研究的共同通信作者，在实验室中培养装有果蝇的容器[Volker Lannert /波恩大学]

Azadeh Izadifar博士是Schmucker团队的博士后学生，也是本次研究的主要作者，他在本次研究中有一个重要发现，即WNK对于神经系统发育过程中连接神经元是必要的。轴突是类似电缆的神经元延伸，通过与其他神经元形成许多突触来传递电信号。Izadifar说:“如果没有WNK蛋白，功能轴突分支基本上就没有了。”

在成年动物中，WNK保护现有的轴突。如果在成人中关闭，则在发育阶段已经形成的轴突分支退化。

Schmucker说:“这两种功能可能是一枚硬币的两面。”WNK似乎是调控网络的一部分，在发育过程中控制轴突分支的形成和成人神经连接的退化。

WNK编码一种激酶——一种向其他蛋白质添加磷酸基以改变其命运或功能的酶。WNK调节和支持一种叫做Nmnat的神经保护因子。WNK还抑制至少另外两种轴突不稳定蛋白，即Sarm和Axed，这两种蛋白在轴突的主动神经变性中发挥重要作用。研究人员发现，过度表达Sarm或Axed会导致轴突分支缺陷，而这种缺陷可通过增加WNK或Nmnat的水平而被阻断。

这些结果为理解神经退行性疾病在人类中如何发生以及如何治疗提供了新的动力。

纽约哥伦比亚大学frank Polleux博士领导的研究小组合作进行的实验表明，与果蝇一样，WNK激酶也存在于哺乳动物中，它们似乎对保护神经元也至关重要。研究小组发现，WNK激酶对小鼠大脑皮质中称为锥体神经元的轴突分支的形成非常重要，它们的缺失导致了轴突的退化。

Schmucker说:“我们也知道，人类的某些WNK突变会导致神经损伤，称为外周神经病变，并伴有手臂和腿部的进行性感觉障碍。”

Schmucker希望WNK激酶可以用于治疗神经退行性疾病。例如，它的药物过度激活可能会增加它保护神经元的能力。

该研究由比利时佛兰德斯研究基金会、法国医学研究基金会(FRM)、欧盟作为ERC启动基金的一部分资助，以及洪堡基金会、罗杰·德·斯波尔伯赫基金会和汤普森家族基金会倡议。波恩大学、鲁汶大学、Université德里昂大学、纽约哥伦比亚大学和东京大学的科学家合作进行了这项研究。