Neuron：以前未知的基因程序保护神经元免受退化

研究人员在果蝇中发现了一种以前未知的基因程序。所涉及的遗传物质控制神经元的发育，同时也保护它们免受退化。在数亿年的进化过程中，它们几乎没有改变，在人类中也以类似的形式存在。最初的数据显示，它们可能在那里执行类似的任务。因此，这些结果也可能为神经退行性疾病的新活性成分提供一个起点。这些研究结果发表在《神经元》杂志上。

　　

   

   

图片:在实验室:第一作者Azadeh Izadifar博士和Dietmar Schmucker教授与含有果蝇的培养容器。

Volker Lannert /波恩大学

德国波恩大学的研究人员在果蝇中发现了一个以前未知的基因程序。所涉及的遗传物质控制神经元的发育，同时也保护它们免受退化。在数亿年的进化过程中，它们几乎没有改变，在人类中也以类似的形式存在。最初的数据显示，它们可能在那里执行类似的任务。因此，这些结果也可能为神经退行性疾病的新活性成分提供一个起点。这些研究结果发表在《神经元》杂志上。

果蝇的大脑仅仅比这个i上的点大一点点，然而却由大约10万个神经元组成。人脑中的神经元数量几乎是人脑的一百万倍。这两种思维器官之间的其他差异也相当大——毕竟，果蝇(Drosophila melanogaster)(这一物种的学名)和智人(Homo sapiens)在数亿年前的进化过程中分道扬镳。

然而，这两种生物之间有惊人的相似之处。目前的研究还发现了另一个问题。德国波恩大学莱姆斯研究所的迪特马尔?施mucker教授领导的研究小组研究了果蝇的特定遗传物质在其大脑发育过程中发挥的作用。Schmucker自2019年起在波恩担任洪堡教授，他解释说:“我们专门关闭了单个基因，并观察了神经元如何因此发生变化。”“在此期间，我们发现了一种名为WNK的基因，它发挥着令人难以置信的双重作用。”

WNK扮演着双重角色

这一重要发现是由该研究的主要作者、Schmucker工作小组的博士后学生阿扎德·伊扎迪法(Azadeh Izadifar)博士发现的。她能够证明WNK是神经系统发育过程中连接神经元所必需的。如果基因不存在，例如，由于实验诱导的突变，那么轴突的分支就不会发生。这些轴突是电缆状的细胞分支，将电信号传递给其他神经元。它们通常通过突触与许多不同的受体细胞相连。Izadifar强调说:“如果没有WNK蛋白，轴突的功能性分支基本上就没有了。”

然而，在成年动物中，WNK似乎可以保护现有的轴突。如果遗传物质在这个晚些时候被关闭，成年动物的分支就会退化。Schmucker假设:“这两种功能可能是一枚硬币的两面。”这是因为WNK似乎是一个调控网络的一部分，该网络控制着成年动物神经元连接的形成和退化。这个基因包含激酶的蓝图。这是指一种酶，它将某些化学成分“粘合”到其他蛋白质上，从而控制它们的活性。WNK激酶调节并支持一种名为NMNAT的因子，这种因子可以保护神经元。与此同时，它还能抑制至少两种被称为Sarm和Axed的蛋白质。众所周知，它们都在轴突活性神经退行性变中发挥重要作用。

保护和退化之间的重要平衡

然而，激酶可能并不直接参与这些相反的过程。它微调一个未知的参数，从而调整保护和退化之间的平衡。这两个过程对大脑的功能都是必不可少的。

这些结果可能为理解神经退行性疾病在人类中如何发生以及如何治疗提供新的动力。这是因为WNK激酶也存在于哺乳动物中——小鼠和我们体内。不仅如此，它们似乎对保护我们的神经元也很重要。与纽约哥伦比亚大学(Columbia University)弗兰克·波勒克斯(Franck Polleux)教授领导的研究小组合作的结果至少指向了这个方向。该团队能够证明WNK激酶对小鼠轴突分支的形成也很重要，它们的缺失导致轴突的退化。Schmucker解释说:“我们也知道，人类的某些WNK突变会导致神经损伤，称为外周神经病变，并伴有手臂和腿部的进行性感觉障碍。”

Schmucker希望WNK激酶可能在对抗神经退行性疾病的治疗中发挥作用——比如通过使用一种活性成分过度激活，从而增加其保护神经元的能力。这项研究还证明了可以从果蝇等简单生物体中获得的深远见解。Schmucker的研究小组现在使用的是第二种模型系统——西方爪蛙热带爪蟾。作为脊椎动物，它比苍蝇更像人类。非洲爪蟾蝌蚪也或多或少是透明的。因此，某些基因操作对神经元生长和退化的影响可以在活体动物中观察到。

参与机构及资助:这项研究得到了比利时“佛兰德斯研究基金会”(FWO)、法国医学研究基金会(FRM)、欧盟(作为ERC启动基金的一部分)以及洪堡基金会、罗杰·德·斯波尔伯赫基金会和汤普森家庭基金会倡议的资助。波恩大学、鲁汶大学、Université德里昂大学、纽约哥伦比亚大学和东京大学都参与了这项工作。

发表:Azadeh Izadifar等:轴突形态发生和维持需要Wnk激酶对抗Sarm和Axed的进化保守保护功能;神经元;DOI: https://doi.org/10.1016/j.neuron.2021.07.006

DOI

10.1016 / j.neuron.2021.07.006

文章标题

Axon morphogenesis and maintenance require an evolutionary conserved safeguard function of Wnk kinases antagonizing Sarm and Axed