科学家在实验室里逆转了运动神经元疾病的一个关键特征!

科学家们已经研究了运动神经元疾病中蛋白质是如何积聚在错误的脑细胞部位的，并且已经证明了在某些情况下如何可能逆转这种现象。

　　

肌萎缩性侧索硬化症(ALS)，通常被称为运动神经元疾病，是一种渐进性的致命疾病，影响大脑和脊髓的神经细胞，导致肌肉失去控制，患者变得越来越瘫痪，失去说话、进食和呼吸的能力。

在97%的ALS病例中，一种常见现象是，参与RNA调控的蛋白质(称为RNA结合蛋白)从运动神经元的细胞核异常聚集到周围的细胞质中。

在今天(8月6日)发表在《大脑通讯》(Brain Communications)杂志上的一项新研究中，研究人员使用了实验室中生长的肌萎缩性侧索硬化症患者捐赠的皮肤细胞中的运动神经元，证明有可能逆转三种RNA结合蛋白的错误定位。捐献细胞的患者都有一种叫做VCP的酶突变。这种突变只出现在一小部分ALS病例中

他们发现，当VCP酶发生突变时，这些蛋白质的异常位置就会引起，而VCP酶已经被证明会增加其活性。

重要的是，当研究人员在患病细胞中阻断这种酶的活动时，细胞核和细胞质之间的蛋白质分布就会恢复到正常水平。他们使用的抑制剂与目前正在进行II期癌症试验的药物类似，也可以阻断VCP的活性。

克里克大学人类干细胞和神经变性实验室的作者兼博士后贾斯敏·哈利说:“证明一种化学物质可以逆转肌萎缩性侧索硬化症的一个关键特征是非常令人兴奋的。”“我们证明，这种方法对三种关键的RNA结合蛋白有效，这很重要，因为它表明它也可以用于其他疾病表型。”

“需要更多的研究来进一步调查这一点。我们需要看看这是否可能逆转ALS的其他病理特征，以及其他ALS疾病模型。”

正如同一小组最近在《大脑》杂志上发表的第二项研究中所看到的，试图了解ALS疾病机制的工作正在进行。科学家们研究了内含子保留转录本，这是RNA的一部分，通常是在剪接过程中从基因序列中剪切下来的，在ALS患者中，剪接也从细胞核转移到细胞质。通过分析患病的运动神经元中的RNA，他们在细胞质中发现了超过100种内含子保留转录本。

人类干细胞和神经退行性变实验室的作者和项目研究科学家Giulia Tyzack说:“我们对在ALS患者细胞中发现的不同内含子保留转录本的数量感到非常惊讶，这些转录本从细胞核进入细胞质。我们没想到会观察到这种程度。”

雅各布·尼夫斯是人类干细胞和神经变性实验室的作者和科学家，他补充道:“想象一下这里发生了什么，我们可以考虑去电影院看电影。通常情况下，我们不会在整部电影中看到广告，但如果出了什么问题，这些广告可能会突然出现在奇怪和意想不到的地方。这些保留的内含子有点像这些异常的广告中断。”

科学家们认为细胞质中内含子保留转录本的收集可能是吸引RNA结合蛋白进入细胞质的一个因素，尽管还需要更多的研究来证实这一点。

Rickie Patani，资深作者，克里克人类干细胞和神经退行性变实验室的组长，伦敦大学学院皇后广场神经学研究所的教授，国家神经学和神经外科医院的神经专家顾问，说:“我们的两篇论文共同展示了实验室科学是如何促进我们对这种复杂和毁灭性疾病的理解的，并为未来可能开发出有效的治疗方法提供了一些保证。”

*大约90%的ALS病例是散发性的，10%是家族性的，这意味着该病家族中有病史。VCP突变发生在大约1 - 2%的家族病例中。

Journal References:

1. Jasmine Harley, Cathleen Hagemann, Andrea Serio, Rickie Patani. TDP-43 and FUS mislocalization in VCP mutant motor neurons is reversed by pharmacological inhibition of the VCP D2 ATPase domain. Brain Communications, 2021; 3 (3) DOI: 10.1093/braincomms/fcab166

2. Giulia E Tyzack, Jacob Neeves, Hamish Crerar, Pierre Klein, Oliver Ziff, Doaa M Taha, Raphaëlle Luisier, Nicholas M Luscombe, Rickie Patani. Aberrant cytoplasmic intron retention is a blueprint for RNA binding protein mislocalization in VCP-related amyotrophic lateral sclerosis. Brain, 2021; DOI: 10.1093/brain/awab078