microRNA网络被认为是心脏还原性应激的介质

去年，研究人员报告说，在一个小鼠模型中，还原性应激——正常氧化/还原稳态的不平衡——导致了与心力衰竭相关的病理变化。现在，研究人员描述了这种病理性慢性还原性应激的假定分子调节器——microRNA网络。

　　

现在，在《科学报告》(Scientific Reports)杂志上，研究人员描述了这种病态的慢性还原性压力推定的分子调节器——一个microRNA网络。

氧化还原平衡对健康至关重要。长期以来，氧化应激一直被认为与心力衰竭有关。心力衰竭是指心肌的逐渐衰弱，可导致死亡，但抗氧化治疗的尝试一直无效。减少压力也可能导致心脏病理，这一发现可能有助于对心力衰竭患者进行个性化治疗，从而带来更好的结果。

人类的microrna，或称mirna，是短的、非编码的rna，大约有22个碱基。它们通过与细胞的特定信使rna的互补配对来调节基因表达。这种配对使信使RNA沉默，阻止它们被翻译成蛋白质。因此，mirna是细胞代谢或细胞对压力和不利挑战(如心脏中的氧化应激)反应的微调控制器。

目前的研究由Rajasekaran namakkar - soorappan博士领导，他是UAB病理系的副教授，使用心肌细胞中过度表达Nrf2(发音为“nerf-two”)的小鼠来识别miRNA网络。

Nrf2是一种主要的转录调节因子，当心肌细胞在心脏病发作后血流恢复时产生活性氧和氮时，它通过帮助表达抗氧化活性的基因，提供短期保护。然而，持续的Nrf2激活可能矛盾地导致还原应激。

研究人员最近发现，Nrf2缺失抑制了心脏中几种miRNAs的表达，这表明Nrf2表达与miRNAs之间存在关联。因此，他们现在决定在三种小鼠模型中寻找miRNA水平的变化——一种是正常的Nrf2模型，另一种是低水平或高水平的Nrf2过度表达模型。两者的过度表达会导致病理性的心脏重塑。

比较来自三个模型的miRNA水平，发现了一个miRNA子集，它似乎是Nrf2的一个直接和剂量依赖的靶点，因此推定为还原性应激的调节因子。namakkar - soorappan将这些mirna称为reductomiRs，发音为“reducto-meers”。

研究人员还发现，在过度表达Nrf2的小鼠心脏中有差异表达的剂量依赖基因。由于mirna在转录后水平上沉默基因表达，研究人员认为这一独特的基因子集可以代表负调控的还原ir靶标。

接下来，他们寻找还原irs和基因之间的联系。在正常功能下，Nrf2促进基因的表达，这些基因包含一个位于启动子附近的DNA序列，称为“抗氧化反应元件”。利用基因组软件工具，研究人员探测老鼠基因组的DNA，以发现mirna的序列，这些mirna在其启动子附近也有抗氧化反应元件。

然后，他们使用生物信息学工具，在61个下调差异表达基因中识别出19个与种子序列具有互补序列的mirna。因此，这19个mirna似乎是介导nrf2反应性心肌还原应激的还原irs。其他计算工具也被用来创建一个整合的、nrf2响应的miRNA-mRNA功能网络，显示了推定的差异表达基因节点。

Namakkal-Soorappan称reductomiRs只是假定的介质，因为当前研究中的分析来自生物信息学。他说，接下来需要的是确认介质功能的机械性研究。

“鉴定nrp2响应的microRNA网络作为心肌减少性应激的假定介质”这项研究的共同第一作者是Justin M. Quiles和Mark E. Pepin, UAB大学病理学系，分子和细胞病理学部门。

联合作者和通讯作者Namakkal-Soorappan是西尼桑尼，桑迪普B. Shelar, Anil K. Challa和Adam R. Wende, UAB病理系;Brian Dalley和John R. Hoidal，犹他大学;UAB医学院心血管综合中心的Steven M. Pogwizd。

支持来自美国国立卫生研究院2HL118067, HL118067, AG042860, HL133011, HL007918和HL137240;美国心脏协会拨款BGIA 0865015F;犹他大学老龄研究中心试点基金;犹他大学;阿拉巴马大学的;以及亚历山大·冯·洪堡基金会博士后奖学金

Journal Reference:

1. Justin M. Quiles, Mark E. Pepin, Sini Sunny, Sandeep B. Shelar, Anil K. Challa, Brian Dalley, John R. Hoidal, Steven M. Pogwizd, Adam R. Wende, Namakkal S. Rajasekaran. Identification of Nrf2-responsive microRNA networks as putative mediators of myocardial reductive stress. Scientific Reports, 2021; 11 (1) DOI: 10.1038/s41598-021-90583-y