eLife：修复与帕金森病相关的线粒体循环缺陷

一项针对小鼠的研究表明，一种实验性小分子有助于从产生多巴胺的脑细胞中清除受损的线粒体。

　　

这一发现可能有助于解释帕金森氏症基因突变患者产生多巴胺的脑细胞到底出了什么问题。

帕金森氏症是由产生多巴胺的脑细胞逐渐减少引起的。这导致了该疾病的典型症状，包括颤抖、僵硬的运动、睡眠问题和痴呆。

“科学家认为，帕金森氏症患者的这些细胞的死亡，部分是由于质量控制机制的失败，该机制消除了细胞中被称为线粒体的受损能量产生结构，”第一作者弗朗索瓦·辛格解释说。英国苏格兰邓迪大学医学研究委员会蛋白质磷酸化和泛素化单元(MRC PPU)博士后研究助理“无法回收受损的线粒体，对脑细胞的健康有害。”

为了了解更多，辛格及其同事与来自信号转导治疗部门的科学家合作，该部门是一个由学术界和制药公司组成的联盟。他们一起使用尖端技术，观察了患有最常见的帕金森氏症致病基因LRRK2突变的小鼠大脑中的线粒体循环。

他们的实验表明，在动物产生多巴胺的脑细胞中，受损的线粒体并没有被有效移除，而其他类型的脑细胞中受损的成分被回收。这也许可以解释为什么在帕金森氏症中产生多巴胺的脑细胞会选择性地消失，以及为什么这些症状都与多巴胺的缺乏有关。

LRRK2基因的突变导致了这种蛋白质的过度活跃。鉴于此，研究小组用一种抑制过度活跃蛋白质的小分子对小鼠进行了治疗，发现它恢复了动物产生多巴胺的脑细胞中的线粒体循环。

作者说，在探索这种目前无法治愈的疾病的机制方面，这些结果是令人兴奋的进步。这些结果将有助于推动和聚焦这一领域的研究。

“我们不仅发现了新的生物学，而且还证明了LRRK2抑制剂可以挽救与帕金森病相关的线粒体缺陷，”Dundee大学MRC PPU的MRC研究员和科学项目负责人、资深作者Ian Ganley总结道。“这些发现强调了学术和工业合作的重大好处，有望加速帕金森氏病新疗法的开发。”

Journal Reference:

1. Francois Singh, Alan R Prescott, Philippa Rosewell, Graeme Ball, Alastair D Reith, Ian G Ganley. Pharmacological rescue of impaired mitophagy in Parkinson’s disease-related LRRK2 G2019S knock-in mice. eLife, 2021; 10 DOI: 10.7554/eLife.67604