Neuron：类似大麻的大脑物质可以镇定癫痫发作，但会增加后遗症

科学家发现，大脑释放相当于大麻活性成分THC的物质会减少癫痫发作活动，但会导致癫痫发作后大脑缺氧。

　　

但也有黑暗的一面。研究人员发现，2-AG在释放后同样快速分解，引发了一连串的生化反应，最终导致大脑血管收缩，进而导致通常伴随癫痫发作的定向障碍和健忘症。

斯坦福大学的科学家们与美国、加拿大和中国其他机构的同事合作得出了这一发现，将在8月4日发表在《神经元》(Neuron)杂志上的一项研究中进行描述。Ivan Soltesz博士，神经外科教授，与加拿大阿尔伯塔省卡尔加里大学细胞生物学和解剖学教授G. Campbell Teskey博士共享高级作者。这项研究的主要作者是约旦·法雷尔博士，他是索尔特兹小组的博士后学者。

研究人员的发现可以指导开发既能抑制癫痫强度又能减轻其后遗症的药物。

大脑中的电风暴

大约每一百人中就有一人患有癫痫。癫痫发作可以被描述为大脑中的电风暴。这些风暴通常开始于一个单一的点，在那里神经细胞开始重复同步地一起放电。过度活跃通常会从一个地方扩散到整个大脑的其他区域，导致失去意识和抽搐等症状。癫痫发作的人通常需要几十分钟才能再次清醒。

索尔特兹是詹姆斯·r·多蒂神经外科和神经科学教授，他说，大多数癫痫发作都起源于海马体，它是埋在颞叶的大脑结构。海马体在短期记忆、学习和空间定向方面发挥着巨大的作用。它能够迅速吸收新的神经元放电模式，这使得它对引发癫痫的故障尤其脆弱。(索特兹指出，大多数成年人的癫痫发作都始于海马体或海马体附近。)

在这项研究中，Soltesz和他的同事监测了小鼠在正常活动期间(如散步或跑步)以及在海马区诱发短暂癫痫的实验中海马区2-AG水平的瞬间变化。

2-AG是一种内源性大麻素，是一种短命信号物质家族的成员，是大麻中的精神活性化学物质在大脑中的内部版本。2-AG和这些植物衍生的精神活性化学物质对一种叫做CB1的受体都有亲和性，这种受体在整个大脑的神经元表面非常丰富。

“已经有很多研究为癫痫发作和内源性大麻素之间的联系提供了证据，”Soltesz说。“让我们的研究与众不同的是，我们基本上可以实时观察内源性大麻素的产生和作用。”

抑制兴奋

内源性大麻素被认为在抑制大脑过度兴奋方面发挥作用。当分泌化学“出发”信号的兴奋性神经元超过阈值时，它们会诱导内源性大麻素的产生和释放，内源性大麻素与兴奋性神经元上的CB1结合起制动作用，命令该神经元稍微冷静下来。

当吸食大麻使整个大脑充满相对持久的THC时，内源性大麻素会在精确的环境下在大脑的精确位置被释放，它们的快速分解会使它们在极短的时间内保持活跃，Soltesz说，几十年来，他一直在研究内源性大麻素和癫痫之间的联系。

但由于内源性大麻素非常脆弱，而且分解速度非常快，直到最近才有办法测量它们在动物大脑中快速变化的水平。“现有的生化方法太慢了，”他说。

最近的这项研究始于索尔特斯了解到一种新的内源性大麻素可视化方法，该方法是由该研究的合著者、北京大学神经科学教授李玉龙博士发明的。该方法涉及选择小鼠神经元的生物工程，使这些神经元表达一种修改过的CB1，每当大麻素与修改过的内源性大麻素受体结合时，该CB1就会发出荧光。这种荧光可以用光敏仪器检测到。

使用这种新工具，科学家们可以监测和定位与内源性大麻素水平相关的荧光的亚秒级变化，在这种结合发生的地方。

对准2-AG

通过阻断不同内源性大麻素产生和分解的关键酶，研究人员证明，2-AG是内源性大麻素物质的激增和迅速消失跟踪小鼠的神经元活动。当老鼠癫痫发作时，释放的2-AG是老鼠正常活动时的几百倍。

研究人员排除了内源性大麻素(anandamide)的可能性，许多神经学家和药理学家认为这是一种活性物质。阿南达米的名字来自梵语，意为“幸福”。

Soltesz说:“这种以前未被检测到的2-AG水平的活动依赖性激增下调了癫痫发作期间兴奋性神经元的过度节律性兴奋。”

但2-AG几乎会立即转化为花生四烯酸，这是一种被称为前列腺素的炎症化合物的组成部分。研究人员发现，随后的花生四烯酸水平的增加导致一种特殊的前列腺素的积累，导致大脑中微小血管的收缩，癫痫导致前列腺素的产生，切断这些大脑区域的氧气供应。

索特兹说，众所周知，缺氧会导致癫痫发作后出现认知障碍，如定向障碍、记忆丧失等。

“阻止2-AG转化为花生四烯酸的药物将一石二鸟，”Soltesz说。它会增加2-AG的浓度，减少癫痫的严重程度，降低花生四烯酸的水平，切断收缩血管的前列腺素的产生

Soltesz是Stanford Bio-X、斯坦福大学吴Tsai神经科学研究所和斯坦福大学妇幼健康研究所的成员。

斯坦福大学的另一位研究合著者是博士后学者Barna Dudok博士。

卡尔加里大学(University of Calgary)的其他研究人员以及范德比尔特大学(Vanderbilt University)的研究人员也参与了这项工作。

该研究由美国国立卫生研究院(K99NS117795, MH107435, 1S10OD017997-01A1, NS99457和NS103558)、加拿大卫生研究院、北京市科学技术委员会、国家自然科学基金和北京大学生命科学学院资助。

斯坦福大学的神经外科也支持这项工作。

Journal Reference:

1. Jordan S. Farrell, Roberto Colangeli, Ao Dong, Antis G. George, Kwaku Addo-Osafo, Philip J. Kingsley, Maria Morena, Marshal D. Wolff, Barna Dudok, Kaikai He, Toni A. Patrick, Keith A. Sharkey, Sachin Patel, Lawrence J. Marnett, Matthew N. Hill, Yulong Li, G. Campbell Teskey, Ivan Soltesz. In vivo endocannabinoid dynamics at the timescale of physiological and pathological neural activity. Neuron, 2021; 109 (15): 2398 DOI: 10.1016/j.neuron.2021.05.026