Science子刊：法尼醇可逆转小鼠帕金森病

由约翰霍普金斯大学医学院的科学家领导的一个国际研究小组，筛选了一个大的药物库，以发现法尼醇可以抑制巴黎，一种在帕金森氏症患者中增加的蛋白质。作者表明，在几个独立的帕金森病小鼠模型中，PARIS的法尼酰化可以阻止具有破坏性的活性氧物种的建立，并防止大脑中多巴胺释放神经元的丢失。

　　

约翰·霍普金斯大学医学院的科学家领导的一个国际团队声称，基于小鼠研究，在草药、水果和真菌中发现的法尼醇是一种抗菌化合物，可以预防和逆转与帕金森氏病(PD)有关的脑损伤。

震颤、肌肉僵硬、精神错乱和痴呆——pd的特征——是由于分泌调节情绪、运动和认知的神经递质分子多巴胺的神经元缺失引起的。帕金森病患者多巴胺神经元的缺失在中脑的黑质区域表现得尤为明显，黑质在拉丁语中是“黑色物质”的意思，由于多巴胺神经元中的黑色素含量很高，黑质比周围区域的颜色更深。

研究人员发现，通常用于调味料和香水制作的法尼醇通过使一种名为PARIS(帕金森氏反应基质)的蛋白质失活，可以防止老鼠大脑中释放多巴胺的神经元的损失。对PD患者和PD模型的人脑解剖显示，由于分解PARIS的parkin酶失活，PARIS的含量增加。

《科学转化医学》(Science Translational Medicine)杂志刊登了一篇题为《帕金森氏病模型中PARIS法尼醇化可防止神经退化》( “PARIS farnesylation prevents neurodegeneration in models of Parkinson’s disease.”)的文章，文章详细介绍了研究人员如何通过筛选大量药物库来发现抑制PARIS的药物，从而确定法尼醇的潜力。作者认为法尼醇可以指导以巴黎为目标的新的PD干预措施的发展。

这项工作的财政支持来自JPB基金会、治愈帕金森信托基金、巴赫曼-斯特劳斯肌无力和帕金森基金会、阿德里安娜·赫利斯·马尔文医学研究基金会、戴安娜·赫利斯·亨利医学研究基金会和美国国家卫生研究院。两项专利与这项研究有关。

 

巴黎和法尼基转移酶，使法尼基化的酶。[来源:约翰霍普金斯医学院]

“我们的实验表明，法尼醇可以显著地防止多巴胺神经元的损失，并逆转小鼠的行为缺陷，这表明它有望成为一种潜在的药物治疗，以预防帕金森氏症，”医学博士特德·道森说。约翰·霍普金斯大学细胞工程研究所主任和约翰·霍普金斯大学医学院神经学教授。

 

PARIS的积聚减缓了保护性蛋白质pgc -1 α的合成，pgc -1 α可以保护脑细胞免受活性氧分子的破坏。活性氧分子是一种代谢产物，如果不从系统中积极清除，就会随着时间积累。当pgc -1缺失或功能失调时，多巴胺神经元就会死亡，无法承受高水平的活性氧分子。

研究人员给小鼠喂食添加了法尼醇的食物或正常饮食一周，以确定法尼醇是否能保护大脑免受巴黎积累的影响。

为了实现这一目标，研究人员使用了几种pd转基因小鼠模型，这些小鼠产生了过量的PARIS，在中脑注射了含有PARIS的腺相关病毒的小鼠，在大脑中选择性失活了parkin的成年小鼠，以及通过注射纤维蛋白-突触核蛋白产生的散发性PD小鼠模型。

在这些不同的模型中，研究人员表明，饲喂法尼醇的小鼠在旨在检测帕金森病进展的力量和协调测试中表现更好。

当研究人员比较饲喂法尼醇和对照组的帕金森病小鼠的脑组织时，他们发现喂食法尼醇补充饮食的小鼠比对照组小鼠有两倍多的健康多巴胺神经元。以法尼醇喂养的小鼠大脑中pgc -1的含量也高出约55%。

在生化实验中，研究人员证实了法尼醇与PARIS结合的过程称为法尼酰化，改变了蛋白质的形状，使其不能再阻止pgc -1 α的产生。

虽然法尼醇是自然生产的，但这种化合物也可以合成生产并用于商业用途。人们通过饮食摄入的量尚不清楚。研究人员警告说，人类使用法尼醇的安全剂量尚未确定。需要进行严格控制的临床试验来确定安全剂量。道森和他的团队希望法尼醇有一天能被用于开发预防或逆转PD脑损伤的治疗方法。