细胞治疗新方法：对KRAS突变实体瘤有潜在治疗作用

宾州医学院艾布拉姆森癌症中心研究人员开发的一项细胞免疫治疗新技术在实验室中显示出很有希望的抗肿瘤活性，可以对抗由一度被认为是“不可治愈”的KRAS突变引起的难以治疗的癌症，包括肺癌、结直肠癌和胰腺癌。

　　

       

Adham Bear, MD, PhD, Mark O'Hara, MD, Gerald P. Linette, MD, PhD, Beatriz M. carno, PhD, and Robert H. Vonderheide, MD, DPhil。

费城——宾夕法尼亚大学医学院Abramson癌症中心的研究人员开发的一种新的细胞免疫治疗技术在实验室中显示出了很好的抗肿瘤活性，用于治疗曾经被认为是“不可用药”KRAS突变导致的难以治疗的癌症，包括肺、结直肠和胰腺。

这项发表在《自然通讯》(Nature Communications)网站上的研究，成功地证明了利用人类细胞，可以设计一种t细胞受体(TCR)疗法来动员免疫系统攻击突变的KRAS实体肿瘤并缩小它们。first-in-human的临床前工作奠定了基础。现在在计划阶段临床试验治疗晚期胰腺癌患者肿瘤港具体KRAS突变和表达一种特定类型的人类白细胞抗原,建立识别或HLA,治疗。

资深作者Beatriz M. carno博士说:“我们已经证明，在免疫上靶向突变KRAS是可行的，并有可能推广到一组肺、结肠和胰腺肿瘤患者。”宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院(Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania)病理和实验室医学副教授，宾夕法尼亚大学细胞免疫治疗中心(Center for cell Immunotherapies)、艾布拉姆森癌症中心(Abramson Cancer Center)和帕克癌症免疫治疗研究所(Parker Institute for Cancer Immunotherapy)的成员。“我们期待将这项研究提升到下一个水平，更接近临床研究。”

KRAS突变是在癌症中观察到的最普遍的突变之一，并已被证明驱动肿瘤的发展和生长。直到最近，靶向疗法才被证明能够成功治疗一种在肺癌中最常见的KRAS突变;然而，目前还没有针对其他肿瘤类型中普遍存在的KRAS突变的大多数治疗方法。突变KRAS的免疫靶向是一种替代治疗方法，但研究和了解较少。

使用多组学方法，宾夕法尼亚大学的研究小组确定了与G12位点突变相关的特异性新抗原喀斯特基因。新抗原是肿瘤DNA发生某些突变时在癌细胞表面形成的蛋白质片段。超过75%的KRAS蛋白改变发生在G12，使其成为治疗的理想靶点。

有了这些知识，研究人员测试了针对特异性的TCR疗法喀斯特G12突变与特定HLA类型在患者中高度流行。他们在小鼠肿瘤模型中显示，它能有效地攻击和消除肿瘤细胞。hla是免疫系统的重要组成部分，因为它们编码细胞表面分子，向T细胞上的T细胞受体提供特定的新抗原。

换句话说，hla是这些工程T细胞发现和攻击肿瘤所需的关键遗传密码。

这项研究进一步支持使用新抗原靶向肿瘤细胞，用于细胞治疗和癌症疫苗，宾夕法尼亚大学医学院和其他地方正在进行。

重要的是，来自这项最新研究的新抗原和HLA信息正在被用于开发治疗实体肿瘤的TCR疗法，以及新的癌症疫苗。基于这些最新发现，该团队启动了一项针对突变KRAS的胰腺癌的疫苗临床试验，由宾夕法尼亚大学血液学-肿瘤学助理教授、该研究的合著者Mark O 'Hara医学博士领导。

根据监管机构的批准，TCR疗法的首个临床试验预计最早将于2022年在宾夕法尼亚大学艾布拉姆森癌症中心(Penn 's Abramson Cancer Center)启动，用于同时患有两种疾病的晚期胰腺癌患者喀斯特在这项最新的研究中发现了突变和特定的HLA类型，这可能代表了高达10%的胰腺癌患者。然而，这项研究为扩大患者群体打开了大门，因为研究人员继续发现了更多来自该地区的新抗原喀斯特基因和其他突变的致癌基因涉及驱动癌症。

“我们提供的证据表明，这种致癌蛋白是一种非常有前景的免疫疗法的临床靶点，”宾夕法尼亚大学血液肿瘤学部门的讲师、宾夕法尼亚大学帕克癌症免疫治疗研究所的成员、首席作者Adham Bear医学博士说。“现在，我们已经确定了这些新抗原和T细胞受体，我们的目标是将这些发现转化为宾夕法尼亚大学的新疗法。”