《Nature Immunology》澄清了为何T细胞会“衰竭”的谜题

　　

衰竭性T细胞（TEX）、记忆性T细胞（TMEM）和从慢性感染中恢复的衰竭性T细胞（REC-TEX）的分化状态分析。REC-TEX的紫色阴影表示仅与其他两种单元格类型中的每种部分重叠。换句话说，REC-TEX并不能完全从疲劳中恢复。        

宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员揭示了免疫系统在与癌症或病毒进行长期斗争时的一个重要局限性:T细胞是人类和其他脊椎动物免疫系统中最强大的武器之一，在接触病毒结束后的许多周内，它基本上仍然处于疲惫状态。研究结果发表在《Nature Immunology》杂志上。

科学家们已经知道，当T细胞长期暴露在这些敌人面前时，它们会失去对抗病毒和肿瘤的能力。他们希望这种“T细胞衰竭”现象能够相对容易地逆转，例如当T细胞不再暴露于病毒或肿瘤时。科学家现在需要考虑到这一局限性，包括在设计针对慢性病毒感染和癌症的免疫疗法时。

“我们的研究结果表明，一旦T细胞耗尽，它们基本上仍处于耗尽状态，因此很难让它们再次成为有效的病毒和癌症抵抗者，”宾夕法尼亚大学(University of Pennsylvania)佩雷尔曼医学院(Perelman School of Medicine)系统药理学和转化治疗学系主任，宾夕法尼亚大学(University of Pennsylvania)免疫研究所(Penn Institute of Immunology)主任、该研究的资深作者E. John Wherry博士说。

对T细胞衰竭问题的认识大约在20年前出现在对长期病毒感染的研究中，包括Wherry和他的实验室的研究。科学家们最终得出结论，长期暴露于病毒和癌性肿瘤中，不仅会耗尽T细胞。耗尽的T细胞开始产生低得多的免疫应答刺激蛋白，并且通常不能杀死病毒感染的细胞或肿瘤细胞。

研究人员希望，通过阻断耗尽的T细胞上的某些活性抑制受体，他们可以使癌症患者和长期感染艾滋病毒或丙型肝炎病毒的患者的T细胞恢复活力。然而，现在有证据表明，这种复苏，例如与癌症药物称为PD-1抑制剂，往往是不完整的和暂时的。

一个尚未解决的问题是，如果耗尽的T细胞不再暴露于耗尽它们的病毒或肿瘤中，它们是否能够恢复正常功能，以及恢复到何种程度。换言之，如果一个人从癌症中得到长期缓解，他或她的抗肿瘤T细胞会不会变得不耗尽，从而提供某种程度的免疫力来防止未来的癌症复发？

Wherry和他的同事，包括第一作者Wherry实验室的博士后助理研究员Mohamed Abdel-Hakeem，在新的研究中解决了这个问题。他们检测了因长期接触一种名为LCMV的小鼠病毒而耗尽的小鼠T细胞，该病毒长期被用作T细胞耗尽感染的标准模型。

研究人员发现，大多数耗尽的T细胞在不再接触LCMV时死亡。存活下来的一小部分恢复了正常记忆型T细胞的一些基因表达模式，这有助于维持感染后的长期免疫防御。但在大多数情况下，T细胞仍然保持着程序化的状态，保持在精疲力竭、无效的状态，特别是在再次感染后再次被激活时。

一个细胞被一个“表观遗传”的分子系统编程为处于某种状态或身份，这个系统控制着细胞中哪些基因是活跃的或不活跃的。这些分子通常通过改变细胞核中卷曲DNA的结构来起作用，使一些基因更容易被基因复制酶获得，而另一些则不易获得。在这项研究中，研究人员观察到，在LCMV暴露结束后，耗尽的T细胞所特有的表观遗传、DNA结构变化在这些细胞中大多保持稳定。

疲劳显然会在T细胞中留下持久的“表观遗传疤痕”，限制其支持免疫反应的能力。这些发现表明需要发现如何逆转这种表观遗传疤痕的方法。

原则上，逆转这些表观遗传变化的治疗方法可以将患者体内耗尽的T细胞再次转变为正常的记忆性T细胞。长期以来，表观遗传药物一直是癌症治疗的希望，因为肿瘤细胞也会经历表观遗传失调。然而，这些药物在效果上仍然有些笨拙或不精确。然而，如果能找到合适的表观遗传药物来调节免疫细胞，可以帮助患者对抗正在进行的癌症或病毒感染，也可以在肿瘤或慢性病毒感染根除后为患者提供更强的长期免疫力。宾州医学院的研究正在进行，以操纵耗尽的T细胞的表观遗传学与免疫治疗相结合。

       

尽管从慢性感染(REC-TEX)中恢复的衰竭T细胞恢复了记忆T细胞(TMEM)的一些功能和特征，但它们保留了表观遗传疤痕，这表明基因表达的控制“锁定”于它们的衰竭历史。