比一比：DNA双链断裂修复过程的路径

大阪大学的研究人员发现，蛋白磷酸酶1在DNA双链断裂时与RIF1结合，通过非同源端连接途径而不是同源重组途径促进修复。鉴于双链断裂修复在遗传性乳腺癌和卵巢癌等癌症中的关键作用，这项研究获得的见解可能有助于在未来开发新的治疗方案。

　　

 

   

图像:蛋白磷酸酶1作为一种RIF1效应，在屏蔽素作用之前抑制DSB切除

日本大阪——BRCA1是一种因其在遗传性乳腺癌中的作用而闻名的蛋白质，它是修复双链DNA断裂的细胞系统的重要组成部分。现在，来自日本的研究人员发现了一种细胞保护这些破损DNA末端的新方法，以确保它们被正确修复。

在《细胞报告》上发表的一项研究中，大阪大学的研究人员发现，蛋白质磷酸酶1 (PP1)在双链断裂的早期结合，通过非同源端连接而不是同源重组的过程促进修复。

这两种途径中哪一种被用来修复双链断裂的决定是由细胞以多种不同的方式小心地调节的。一种方法涉及到一种叫做RIF1的蛋白质与断裂的DNA末端结合，它阻止其他蛋白质进一步降解断裂部位，通过同源重组进行修复。

该研究的主要作者Shin-Ya Isobe解释说:“没有RIF1蛋白复合物保护的双链断裂容易被其他蛋白质消化，从而产生一段单链DNA，通过同源重组进行修复。”“一种名为盾状蛋白的蛋白质可以通过RIF1与单链DNA尾巴结合，防止进一步消化，但我们怀疑其他因素也可能在这个过程中发挥作用。”

为了确定其他可以帮助保护新断裂的DNA末端的因素，研究人员使用了一种称为蛋白质组质谱的技术来找出哪些蛋白质与RIF1相互作用。

资深作者Chikashi Obuse解释说:“我们发现PP1在断裂的DNA末端与RIF1特异性结合，这两种蛋白质之间的物理相互作用是阻止蛋白质从双链断裂位点结合产生单链DNA的必要条件。”

重要的是，PP1和RIF1之间的相互作用有助于防止双链DNA断裂形成单链“尾巴”，这是盾牌蛋白所结合的。这意味着PP1在这个过程中比shield更早发挥作用，帮助推动细胞向非同源端连接修复途径移动。

“我们的发现揭示了一种选择双链DNA断裂修复途径的新机制，这种途径在修复过程的早期起作用，”Isobe说。

鉴于双链断裂修复的问题是许多癌症的一个关键特征，更多地了解细胞如何决定使用哪个途径来修复这些受损部位，可以为癌症的发展提供重要的见解。因此，这项研究的结果可能有助于开发未来治疗遗传性乳腺癌和卵巢癌的新选择。

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"Protein Phosphatase 1 acts as a RIF1 effector to suppress DSB resection prior to Shieldin action," was published in Cell Reports at DOI: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109383